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Die schwere inflammatorische und hämatologische Erkrankung VEXAS wird von Mutationen in UBA1 hervorgerufen. Neben der häufigsten kanonischen Form M41 gibt es jedoch weitere. In einer Screeningstudie des Münchner Leukämielabors fielen jetzt rund ein Drittel der entdeckten Varianten in die Kategorie nicht-kanonisch [1]. Funktionell resultierten zwar sämtliche untersuchte UBA1-Mutationen in einem Rückgang der globalen Polyubiquitinierung – jedoch war bei den kanonischen nur die rein zytoplasmatische Isoform UBA1b betroffen, bei nicht-kanonischen sowohl die Proteinfunktion im Zellkern als auch im Zytoplasma beeinträchtigt. Klinisch traten die M41-Mutationen meist als Myelodysplastische Syndrome (MDS) in Erscheinung, in der Regel ohne Co-Mutationen neben UBA1. Patient:innen mit nicht-kanonischen Varianten trugen häufiger Co-Mutationen, und das Erkrankungsspektrum umfasste mehr maligne Diagnosen.

Erhielten Patient:innen mit B-Vorläufer-akuter lymphoblastischer Leukämie (B-ALL) unabhängig vom Status der minimalen Resterkrankung (MRD) in der Erstlinie ein modifiziertes Behandlungsschema mit dem bispezifischen Antikörper Blinatumomab (Blina), verbesserte sich die Gesamtüberlebenszeit (OS) in dieser Kohorte. Zudem waren die Ergebnisse bei jüngeren Patient:innen verbessert, die eine strukturierte Behandlung im klinischen Setting erhielten.

Die Phase-III-Studie VERONA verfehlte ihre Hauptziele. Was bedeutet das für zusätzliches Venetoclax beim myelodysplastischen Syndrom (MDS)? Das Aus zwar nicht, aber man sollte sich auf eine echte Hochrisikopopulation konzentrieren, urteilte ein deutscher Experte. Und in der Schnelligkeit des Ansprechens sieht er sogar eine echte Chance für eine spezielle Subgruppe. Für Imetelstat wurden auf dem ASH außerdem prädiktive Marker präsentiert, die wohl in wenigen Zyklen anzeigen, wer ansprechen wird und wer nicht.

Im Rahmen eines virtuellen ASH-Previews wurden Daten zu chronischer lymphatischer Leukämie, follikulärem und primär mediastinalem B-Zell-Lymphom sowie zum myelodysplastischen Syndrom vorgestellt. Die Ergebnisse aus CLL17, EPCOR-FL1 und Verona liefern neue Hinweise auf Wirksamkeit, Sicherheit und Grenzen aktueller Therapiestrategien.

Zwei Indikationen, zwei Phase-III-Studien, ein gemeinsames Ziel: eine verbesserte und nachhaltigere Krankheitskontrolle. Die auf dem ASH präsentierten Daten aus MANIFEST-2 und VAYHIT2 zeigen, wie gezielte Weiterentwicklungen bestehender Wirkprinzipien etablierte Therapiekonzepte bei Myelofibrose und ITP ergänzen können.

Als Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) wird meist eine intensive Chemotherapie durchgeführt, um das Blutbild zu normalisieren und die erkrankten Zellen aus dem Knochenmark zu entfernen. Dies ist jedoch wegen der Nebenwirkungen nicht für geschwächte Patient:innen geeignet. Eine zielgerichtetere Therapie könnte dafür sorgen, Prognosen für Patient:innen zu verbessern und Nebenwirkungen einzudämmen. In ihrer aktuellen Publikation in Science Translational Medicine stellen Sayantanee Dutta, Philipp Jost, Michael Dengler und ihr Team einen innovativen und vielversprechenden Therapieansatz vor, der eine präzise und selektive Behandlung der AML in der Zukunft ermöglichen könnte.

Forschende am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg und am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) haben neue Erkenntnisse gewonnen, wie eine bestimmte frühkindliche Leukämie entsteht: Leukämiezellen können insbesondere bei aggressiven Formen bestimmte Programme aus der fetalen Entwicklung erneut aktivieren. Die Ergebnisse eröffnen neue Angriffspunkte für Diagnostik und Therapie.

Die chronische Graft-versus-Host-Erkrankung ist eine häufige Spätkomplikation nach allogener Stammzelltransplantation, bei der Spenderimmunzellen Empfängergewebe und -organe schädigen. Ab der dritten Therapielinie fehlen zugelassene Behandlungsoptionen. Im Rahmen einer Post-ASH-Pressekonferenz wurden der Therapieansatz von Belumosudil, der Zulassungsstatus sowie beim ASH präsentierte Daten diskutiert.

In der Phase-II-Studie EVOLVE der Goethe-Universität Frankfurt erhielten Patient:innen mit neu diagnostizierter Philadelphia-(Ph+)/BCR::ABL-positiver akuter lymphatischer Leukämie (ALL), die nach Konsolidierung eine minimale Resterkrankung (MRD) aufwiesen, den bispezifischen Antikörper Blinatumomab (Blina). Bei einigen Patient:innen führte dies zu einer vollständigen molekularen Remission.

Erkrankte mit Multiplem Myelom profitierten von Ciltacabtagen Autoleucel (Cilta-Cel) am meisten, wenn sie das Zellprodukt in früheren Linien erhielten. Zu diesem Schluss kam ein Forschungsteam nach einer Auswertung von Daten aus der Phase-III-Studie CARTITUDE-4 (CART4) und der Phase-Ib/II-Studie CARTITUDE-1 (CART1). Sie setzten Biomarker aus peripherem Blut und Knochenmark mit dem progressionsfreien Überleben (PFS) und der Anzahl der Vorbehandlungslinien in Korrelation. Dabei zeigte sich: Ein längeres PFS war mit einer höheren „Fitness“ peripherer Immunzellen in früheren Linien assoziiert [1]. Ab drei Vortherapien schien die Abnahme dieser Fitness ein Plateau zu erreichen. 

Kovalente Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKis) haben als Monotherapie bei rezidiviertem oder refraktärem (R/R) follikulärem Lymphom (FL) eine klinische Wirksamkeit gezeigt. Jedoch sind die Ergebnisse hinsichtlich Ansprechraten und progressionsfreiem Überleben (PFS) begrenzt. Nemtabrutinib, ein potenter, nicht-kovalenter, reversibler BTKi, der einmal täglich (QD) oral (PO) eingenommen wird, hat schon eine vielversprechende Antitumoraktivität bei verschiedenen B-Zell-Malignomen gezeigt. Während des diesjährigen ASH-Kongresses wurde die aktualisierte Wirksamkeit und Sicherheit aus Kohorte G der Phase-II-Studie bellwave-003 vorgestellt [1].

In der Phase-Ib-Studie MonumenTAL-2 erreichten Erkrankte mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom (rrMM) unter Kombination des bispezifischen Antikörpers Talquetamab (Tal) mit Pomalidomid (Pom) tiefe und dauerhafte Therapieantworten. Das auf dem ASH 2025 präsentierte Update zu Sicherheit und Wirksamkeit mit median 20,7 Monaten Nachbeobachtungszeit untermauerte jetzt vorherige Auswertungen [1]. Seit der primären Analyse kam es zu keinen neuen Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen, was laut den Forschenden die Langzeitverträglichkeit der Kombination unterstreicht.

Der Start des zweiten Teils der offenen randomisierten Phase-III-Studie MagnetisMM-6 wird in Kürze erwartet. Ziel der Studie ist es, bei Patient:innen mit neu diagnostiziertem (ND) Multiplen Myelom (MM), die nicht für eine Transplantation (TI) geeignet sind, den bispezifischen Antikörper Elranatamab plus Daratumumab und Lenalidomid (EDR) mit dem DVRd-Standard (Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason) zu vergleichen. Die Dosisfindung aus dem ersten Teil der Studie war erfolgreich.

In der italienischen prospektiven Beobachtungsstudie CART-SIE war eine Reaktivierung des Cytomegalovirus (CMV) bei Patient:innen mit B-Zell-Lymphom, die eine chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie erhielten, mit einem signifikant schlechteren Gesamtüberlebens (OS) und progressionsfreien Überleben (PFS) verbunden. Etwa 11% der Betroffenen zeigten eine CMV-Reaktivierung nach CAR-T-Zelltherapie.

Rezidivierte oder refraktäre follikuläre (FL) und diffus-großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) sprechen gut auf die beiden neuartigen bispezifischen CD20xCD3-Antikörper Mosunetuzumab und Glofitamab an. Der Next-Generation-Immunmodulator Golcadomid stellt ein anderes Therapieprinzip dar und hat ebenfalls vielversprechende Wirksamkeit in diesen Indikationen gezeigt; er wurde deshalb in einer Phase-Ib-Studie, die beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) in Orlando vorgestellt wurde, in zwei Armen mit je einem der beiden T-Zell-Engager kombiniert (1).