Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Fitte Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) dürfen von einer zeitlich begrenzten chemotherapiefreien Kombination aus Venetoclax + Obinutuzumab mit oder ohne Ibrutunib eine deutliche Verbesserung ihres progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu einer Standard-Chemoimmuntherapie (CIT) mit FCR* oder BR* erwarten. Das zeigt die aktuelle Auswertung der Phase-III-Studie GAIA/CLL13 zum zweiten koprimären Endpunkt PFS, die im Rahmen der Late Breaking Abstracts Session bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 präsentiert wurde (1). Damit könnten die Vorteile einer auf ein Jahr begrenzten Kombinationstherapie aus zielgerichteten Substanzen nun auch für junge, fitte Patienten bestätigt werden.

Die Kombination aus dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Belantamab Mafodotin (Belamaf), alle 2 Monate verabreicht, zusammen mit Lenalidomid + Dexamethason (Rd) zeigt bei nicht transplantablen Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM) ein günstiges Sicherheitsprofil und führt zu schnellen und tiefen hämatologischen Remissionen. Das legen erste Daten einer Phase-I/II-Studie aus Griechenland nahe, die bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 vorgestellt wurden (1).

Eine Therapie mit dem bispezifischen Antikörper Mosunetuzumab führt bei Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem Follikulären Lymphom (r/r FL) nach mind. 2 Vortherapien zu tiefen und anhaltenden Remissionen bei handhabbarem Sicherheitsprofil (1) – ein enormer Benefit für betroffenen Patient:innen, der jüngst zur Zulassung in dieser Indikation führte (2). Da sich in Vorstudien auch eine vielversprechende Aktivität bei günstigem Sicherheitsprofil in Kombination mit Lenalidomid gezeigt hatte, untersucht die Phase-III-Studie CELESTIMO nun diese Kombination bei vorbehandelten Patient:innen mit r/r FL im Vergleich zu Rituximab + Lenalidomid. Das Studiendesign wurde bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 vorgestellt (3).

Fitte Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM), die mit der Dreifachkombination VRD* (Bortezomib, Lenalidomid (Len), Dexamethason) in Kombination mit einer autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) gefolgt von einer Len-Erhaltung bis zum Progress behandelt werden, dürfen eine deutlich verlängerte progressionsfreie Zeit erwarten, als wenn auf eine autoSCT verzichtet wird. Das zeigen die Daten der Phase-III-Studie DETERMINATION, die als Late Breaking Abstract im Rahmen der Plenary Session der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellt werden (1). Die Ergebnisse untermauern die Bedeutung der Hochdosis-Chemotherapie (HDT) mit autoSCT in Kombination mit einer modernen Triplett-Induktionstherapie als Goldstandard für transplantable Erkrankte, machen aber auch klar, dass mit dieser Strategie keine Überlebensverlängerung erreichbar ist. Die Daten der DETERMINATION-Studie reihen sich ein in die Ergebnisse anderer klinischer Studien zur Erstlinientherapie bei fitten Erkrankten, richten aber auch den Blick auf zukünftige, möglicherweise wirksamere Behandlungsansätze bei der Induktion und im Falle eines Rezidivs.

Seit Dezember 2020 ist die Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie mit Brexucabtagen-Autoleucel (Brexu-cel; autologe Anti-CD19-transduzierte CD3-positive Zellen, KTE-X19) zugelassen zur Behandlung des Mantelzell-Lymphoms nach mindestens 2 systemischen Therapien inklusive eines Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitors (1). Doch damit erscheint das Potenzial der CAR-T-Zell-Therapie noch nicht ausgeschöpft. Die multizentrische einarmige, prospektive, offene Phase-I/II-Studie ZUMA-3 evaluiert die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexu-Cel bei erwachsenen Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer (r/r) B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL). Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 wurden die 2-Jahres-Daten der Studie vorgestellt, die anhaltende Remissionen unter der Behandlung auch im längeren Zeitverlauf bestätigten (2).

Bei allen Patient:innen mit Hochrisiko-Myelodysplastischen Syndromen (Hochrisiko-MDS), die nicht für eine allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) infrage kommen, wird die Erstlinientherapie mit Azacitidin (AZA) empfohlen (1). Es besteht allerdings ein hoher Bedarf an neuen Behandlungsoptionen, die das Ziel verfolgen, durch Ergänzung von Substanzen zur AZA-Therapie eine bessere Wirksamkeit bei tolerierbarem Sicherheitsprofil zu erreichen. Aktuelle Daten von der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 legen nun nahe, dass die Addition des Anti-CD47-Antikörpers Magrolimab zu AZA eine zukünftige effektive und verträgliche Option in der Erstlinie sein könnte (2).

Das Transmembranprotein GPRC5D (G-protein coupled receptor family C group 5 member D) wird neben BCMA (B-cell maturation antigen) als Zielstruktur zur Behandlung des rezidivierten/refraktären Multiplen Myeloms (r/r MM) immer interessanter. Es gibt verschiedene Behandlungsansätze, um dieses Protein, das auf Myelomzellen stark exprimiert wird und mit weiteren myelomspezifischen Hochrisikofaktoren korreliert ist (1), mittels bispezifischer Antikörper oder CAR-T-Zellen bei Patient:innen mit r/r MM gezielt anzugehen. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 wurden vielversprechende, aktualisierte Phase-I-Daten zu Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit des „first in class“ GPRC5D x CD3-bispezifischen Antikörpers Talquetamab vorgestellt, der die T-Zell-aktivierte Lyse von GPRC5D-positiven Myelomzellen induziert (2).

Der bispezifische Antikörper Glofitamab erregte bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 mit wichtigen Daten für mehrfach vorbehandelte Patient:innen mit rezidivierten/refraktären (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) Aufsehen. Der Antikörper, der 2 Bindungsstellen für CD20 und eine für CD3 aufweist, hatte sich bereits in Voruntersuchungen in ansteigender Dosierung nach einer Vorbehandlung mit Obinutuzumab als hochwirksam und gut verträglich erwiesen. Beim EHA 2022 wurden überzeugende Phase-II-Expansionsdaten für mehrfach vorbehandelte Patient:innen mit r/r DLBCL vorgestellt, die Glofitamab über eine fixe Behandlungsdauer von max. 12 Zyklen erhielten (1).

Die pivotale Studie ZUMA-1 ist eine prospektive, offene, multizentrische, einarmige Phase-I/II-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit der CAR-T-Zell-Therapie Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-cel) bei Patient:innen mit großzelligen B-Zell-Lymphomen (diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), primär mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL), transformiertes follikuläres Lymphom (TFL)) evaluiert. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2021 wurden die 5-Jahres-Langzeitdaten der Studie präsentiert (1), die das gute und anhaltende Ansprechen aus der 2-Jahres-Analyse (2) bestätigen. Zudem konnte ein enger Zusammenhang zwischen den Endpunkten ereignisfreies Überleben (EFS) nach 12 und 24 Monaten und Langzeit-Gesamtüberleben (OS) gezeigt werden (1) – was die Bedeutung des EFS als Surrogatmarker für das OS unterstreicht.

Ivosidenib (IVO) und Enasidenib (ENA)* sind orale Inhibitoren der mutierten Enzyme Isocitrat-Dehydrogenasen 1 (mIDH1) bzw. 2 (mIDH2), die bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) mit DNA-Hypermethylierung, verstärkter Zellproliferation und abnormer Differenzierung einhergehen. In einer multizentrischen klinischen Phase-I-Studie wurde die Sicherheit bei beiden Inhibitoren in Kombination mit einer Standard-Induktions- und Konsolidierungstherapie bei Patient:innen mit IDH1- bzw. IDH2-mutierter AML untersucht. Wie bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2021 zu hören war, erwies sich die Behandlung als sicher und verträglich. Darüber hinaus wurden hohe Remissionsraten und günstiges Überlebensdaten dokumentiert (1).

Die autologe CAR-T-Zell-Therapie mit Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) ist zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) nach 2 oder mehrere systemische Vortherapien zugelassen. Die Phase-II-Studie ZUMA-5 untersuchte das CAR-T-Zell-Therapeutikum bei Patient:innen mit r/r indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (iNHL). Die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2021 vorgestellte Analyse des Langzeit-Follow-ups der Studie bestätigte die bisher in der Studie gezeigten Wirksamkeit von Axi-Cel. Die hohen Ansprechraten erwiesen sich als anhaltend, neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet (1).

Eine Monotherapie mit dem bispezifischen Antikörper Mosunetuzumab führt bei Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem Follikulären Lymphom (FL) nach mindestens 2 Vortherapien zu tiefen und anhaltenden Remissionen bei handhabbarem Sicherheitsprofil. Das zeigen die Daten einer zulassungsrelevanten Phase I/II-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2021 präsentiert wurden (1).

Idecabtagen vicleucel (Ide-Cel) ist eine gegen das B-Cell Maturation Antigen (BCMA) gerichtete CAR-T-Zell-Therapie, die bei mehrfach vorbehandelten Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (r/r MM) eingesetzt werden kann und in der Zulassungsstudie KarMMa zu schnellen, tiefen und anhaltenden Remissionen führte (1). Gegenüber Vergleichstherapien, die in diesem Setting ebenfalls zugelassen sind – Selinexor plus Dexamethason sowie Belantamab Mafodotin – zeigt die CAR-T-Tell-Therapie offenbar Wirksamkeitsvorteile. Das legt ein Vergleich der Effektivitätsdaten der jeweiligen Zulassungsstudien mittels des statistischen Verfahrens des Matching-adjustierten indirekten Vergleichs (MAIC) nahe (1). Die Überlegenheit von Ide-Cel auf Basis des MAIC-Verfahrens bestätigte sich auch nach längeren Follow-up-Zeiten, wie aktuelle Daten von der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2021 zeigen (2).

Durch eine Monotherapie mit dem stufenweise aufdosierten bispezifischen Antikörper Glofitamab können bei Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom (r/r MCL) hohe Ansprechraten erreicht werden, auch und gerade bei jenen, die nach einer Behandlung mit einem Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitor einen Progress erlitten haben. Durch eine Vortherapie mit Obinutuzumab kann das Risiko für unerwünschte Effekte minimiert werden, wie aktuelle Daten von der Jahrestagung der American Society für Hematology (ASH) zeigen (1).

Die subkutane Verabreichung des bispezifischen Antikörpers Mosunetuzumab, kombiniert mit einer stufenweisen Aufdosierung im ersten Zyklus, zeigt bei mehrfach vorbehandelten Patient:innen mit rezidivierten/refraktären (r/r) B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (r/r B-NHL) ein günstiges Sicherheitsprofil, sodass eine ambulante Behandlung ohne obligatorischen Krankenhausaufenthalt möglich erscheint. Das zeigen die ersten Daten einer laufenden Phase I/II-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2021 präsentiert wurden (1). Durch diesen neuen Applikationsansatz, der auch eine ermutigende Aktivität zeigte, könnte das Risiko für Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS) minimiert werden.

Der JAK-Inhibitor Ruxolitinib ist als Zweitlinientherapie bei Patient:innen mit Polycythaemia Vera (PV) zugelassen, die gegen Hydroxyharnstoff (HU) resistent/intolerant sind. Da in den zulassungsrelevanten Studien ältere Patient:innen unterrepräsentiert waren, wurde nun in einer Real-World-Studie evaluiert, ob Ruxolitinib in der Versorgungsroutine auch bei älteren PV-Patient:innen ab einem Alter von 75 Jahren sicher anwendbar und vergleichbar wirksam ist. Wie bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2021 zu hören war, ist dies tatsächlich der Fall. Die älteren Patient:innen sollten aber einem engeren hämatologischen Monitoring unterliegen (1).
 

Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2021 machte der bispezifische Antikörper Glofitamab mit interessanten Daten bei Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) auf sich aufmerksam. Glofitamab zeichnet sich durch eine 2:1 Formulierung mit zwei Bindungsstellen für CD20 und einer Bindungsstelle für CD3 aus. In einer Phase-I/II-Studie führte Glofitamab als Monotherapie bei intensiv vorbehandelten Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) NHL) zu einem dauerhaften Ansprechen (1). Vorläufige Ergebnisse einer Phase-Ib-Studie legen zudem nahe, dass Glofatimab auch in Kombination mit R-CHOP bei Patient:innen mit r/r NHL oder in der Erstlinienbehandlung des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) hohe Ansprechraten erreicht und insbesondere beim zuvor unbehandelten DLBCL gut verträglich ist (2).

Die Phase-II-Studie GRIFFIN verglich eine Induktions-/Konsolidierungstherapie mit Daratumumab (D) plus VRd (Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason) gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Daratumumab/Lenalidomid mit alleinigem VRd gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (MM), die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet waren. Beim Amerikanischen Hämatologiekongress (ASH) 2021 wurde eine aktualisierte Analyse der Wirksamkeit und Sicherheit nach 24 Monaten Erhaltungstherapie oder Ende der Therapie vorgestellt. Die Daten, die eine mediane Nachbeobachtungszeit von über 3 Jahren berücksichtigten, bestätigen erneut signifikant mehr tiefe und dauerhafte Remissionen, inklusive stringenter kompletter Remissionen und MRD-Negativität bei Hinzunahme des CD38-Antikörpers Daratumumab (1).