Immuntherapie | Beiträge ab Seite 5

Erste Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie GAIA (CLL13) konnten zeigen, dass die Venetoclax-basierten zeitlich begrenzten Kombinationsregime mit entweder Obinutuzumab (GVe) oder mit Obinutuzumab und Ibrutinib (GIVe) im Vergleich zu den Standard-Chemoimmuntherapien (CIT), bestehend aus Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR) oder Bendamustin + Rituximab (BR), in der Frontline-Behandlung von fitten Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zu höheren Raten an nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung (uMRD) im peripheren Blut führten. Das Sicherheitsprofil erwies sich dabei in allen Studienarmen als günstig.

 „Die von der GMMG-Studiengruppe durchgeführte Phase-III-Studie HD7 ist die erste Phase-III-Studie, die MRD-Negativität am Ende der Induktion als primären Endpunkt bei transplantationsfähigen, neu diagnostizierten Patient:innen mit Multiplem Myelom (MM) untersucht“, berichtete Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Präsident der GMMG-Studiengruppe und Leiter der Sektion Multiples Myelom am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) und am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg bei einem Meet-the-Expert anlässlich des 63. Treffens der American Society for Hematology (ASH) vom 11. bis 14. Dezember 2021. Die GMMG-Studiengruppe ist die größte mit dem Multiplen Myelom befasste Studiengruppe in Deutschland und verfolgt das Ziel, durch Prüfung und Entwicklung neuer Behandlungsstrategien die Situation für Patient:innen mit MM zu verbessern.

Innovative Therapien, die die körpereigene Immunabwehr verwenden, verändern die Therapielandschaft entitätenübergreifend bei soliden und hämatologischen Erkrankungen. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2021 wurden diverse Studien gezeigt, die sowohl Hoffnung geben als auch zum Nachdenken anregen.

Die wichtigsten Therapieangriffspunkte der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) fokussieren sich auf die Signalinhibition der BTK, PI3K und BCL-2 sowie die CD20-Blockade, wie Prof. Dr. med. Clemens-Martin Wendtner, München, auf einem Fachpresse-Workshop zum ASH 2021 ausführte. Die Erstlinientherapie ist dabei abhängig von Komorbiditäten, Patient:innenalter und genetischen Risikofaktoren wie der del(17p13) bzw. TP53-Mutation, einem komplexen Karyotyp sowie dem unmutierten IGHV-Status. Die 4-armige Phase-III-Studie CLL13 (GAIA) prüfte als Erstlinientherapie der CLL bei fitten Patient:innen 3 verschiedene jeweils auf 1 Jahr zeitlich begrenzte Venetoclax-haltige Kombinationsregime (RVe: Rituximab/ Venetoclax; GVe: Obinutuzumab/ Venetoclax oder GIVe: Obinutuzumab, Ibrutinib und Venetoclax) im Vergleich mit der klassischen Chemoimmuntherapie (6 Zyklen FCR bei Patient:innen unter 65 Jahren oder 6 Zyklen BR bei Patient:innen über 65 Jahren (1).

Der Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor Zanubrutinib ist seit November 2021 in der EU zur Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit Morbus Waldenström zugelassen, die zumindest eine Vortherapie hatten oder in der Erstlinie, wenn keine Chemoimmuntherapie in Frage kommt. Basis für die Zulassung ist die Phase-3-Studie ASPEN (1), in der sich mit Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib mehr tiefe Remissionen sowie ein vorteilhafteres Sicherheitsprofil zeigten. Außerdem sprachen auch Patient:innen mit MYD88-Wildtyp auf Zanubrutinib an, die auf Ibrutinib nur schlecht ansprechen.

Auf dem ASH 2021 wurde eine detaillierte Analyse der MRD-Negativität von Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM) aus der CASSIOPEIA-Studie vorgestellt (1). Es stellte sich heraus, dass die höchsten MRD-Negativitätsraten und die am längsten andauernde MRD-Negativität durch Induktion und Konsolidierung mit D-VTd und Daratumumab(DARA)-Erhaltungstherapie erreicht werden. DARA in der Erhaltungsphase verbesserte im Vergleich zur alleinigen Beobachtung die MRD-Negativität nicht signifikant bei Patientinnen und Patienten, die mit D-VTd* behandelt worden waren, jedoch in der Gruppe, die eine Induktion/Konsolidierung mit VTd* erhalten hatte.

Die Phase-II-Studie GRIFFIN verglich eine Induktions-/Konsolidierungstherapie mit Daratumumab (D) plus VRd (Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason) gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Daratumumab/Lenalidomid mit alleinigem VRd gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (MM), die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet waren. Beim Amerikanischen Hämatologiekongress (ASH) 2021 wurde eine aktualisierte Analyse der Wirksamkeit und Sicherheit nach 24 Monaten Erhaltungstherapie oder Ende der Therapie vorgestellt. Die Daten, die eine mediane Nachbeobachtungszeit von über 3 Jahren berücksichtigten, bestätigen erneut signifikant mehr tiefe und dauerhafte Remissionen, inklusive stringenter kompletter Remissionen und MRD-Negativität bei Hinzunahme des CD38-Antikörpers Daratumumab (1).

Bei der Entwicklung von Immuntherapien gegen Leukämie sind übermäßig stark aktivierte T-Zellen nicht erfolgversprechend. Dies konnten Wissenschaftler:innen vom Deutschen Krebsforschungszentrum nun an Mäusen zeigen: Blockierten die Forscher einen Botenstoff, der das Immunsystem bremst, so verausgabten sich die T-Zellen und versagten im Kampf gegen die Leukämie.

„Eine regelrechte Evolution hat es in den letzten Jahren in der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) gegeben“, berichtete Prof. Dr. Ulrich Jäger, Wien, Österreich. Der Weg führte von der Chemotherapie über zeitlich begrenzte Chemo-/Immuntherapie über die hoch effektiven BTK-Inhibitoren hin zu dem antineoplastisch wirksamen BCL-2-Inhibitor Venetoclax sowie zu den jeweiligen Kombinationen.

In der Therapie des Multiplen Myeloms (MM) haben die Hochdosischemotherapie (HDT) und nachfolgende autologe Stammzelltransplantation (autoSCT) trotz der rasanten Weiterentwicklung neuer Substanzen und Therapiemöglichkeiten einen anhaltenden Stellenwert für geeignete Patient:innen in der Erstlinientherapie. Durch die Kombination von monoklonalen Antikörpern, Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren und Steroiden erfolgte eine Weiterentwicklung der Erstlinientherapie. Diese erreicht in Kombination mit einer HDT bei den meisten Patient:innen hohe Ansprechraten sowie tiefe, anhaltende Remissionen. In diesem raschen Wandel ist es auch in Zukunft notwendig, den Stellenwert der HDT immer wieder neu zu bewerten.

Zelluläre Immuntherapien sind bei Non-Hodgkin-Lymphomen bisher wenig wirksam. Einen möglichen Grund hat ein Team um den MDC-Forscher Armin Rehm entdeckt. Wie es in „Cell Reports“ berichtet, verändern die Krebszellen große Blutgefäße, über die Immunzellen normalerweise in die Lymphknoten einwandern.

Die myelodysplastischen Syndrome (MDS) umfassen eine Gruppe klonaler Stammzellerkrankungen, die gekennzeichnet sind durch Ausreifungsstörungen (Dysplasien) der Hämatopoese mit einer oder mehreren peripheren Zytopenie(n). Bei den meist älteren Patient:innen führen eine symptomatische Anämie, Blutungen oder Infektionen zur Diagnose. MDS zeigen klinisch und pathologisch Gemeinsamkeiten mit der akuten myeloischen Leukämie (AML). Primäres Unterscheidungsmerkmal bei der Diagnosestellung ist der niedrigere Blastenanteil im Knochenmark und im peripheren Blut (< 20%). Je nach Konstellation kann es im Verlauf häufig zum Übergang in eine AML kommen. Zytogenetische und molekulargenetische Aberrationen können bei den meisten MDS-Patient:innen nachgewiesen werden und fließen wie der Blastenanteil im Knochenmark und periphere Zytopenien in die Klassifikation nach WHO (World Health Organization) ein. Die hierauf auch basierende Risikoeinteilung als Niedrig- oder Hochrisiko-MDS ermöglicht eine Abschätzung der Prognose und ist somit von herausragender Wichtigkeit, da es ein weites Spektrum an Therapieintensität gibt (1).

In klinischen Studien hat die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) mit Venetoclax (Ven) eine vielversprechende Wirksamkeit und gute Verträglichkeit gezeigt. Prospektive Daten über den Einsatz von Ven in der Praxis sind jedoch begrenzt. Ziel der hier vorgestellten prospektiven, nicht-interventionellen Beobachtungsstudie ist die Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Lebensqualität von Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer (r/r) CLL, die eine Ven-Monotherapie erhalten. Die Studienpopulation ist repräsentativ für Patient:innen, die gemäß der ­Zulassung mit Ven behandelt werden (1).

Die myelodysplastischen Syndrome (MDS) umfassen eine Gruppe klonaler Stammzellerkrankungen, die gekennzeichnet sind durch Ausreifungsstörungen (Dysplasien) der Hämatopoese mit einer oder mehreren peripheren Zytopenie(n). Bei den meist älteren Patient:innen führen eine symptomatische Anämie, Blutungen oder Infektionen zur Diagnose. MDS zeigen klinisch und pathologisch Gemeinsamkeiten mit der akuten myeloischen Leukämie (AML). Primäres Unterscheidungsmerkmal bei der Diagnosestellung ist der niedrigere Blastenanteil im Knochenmark und im peripheren Blut (< 20%). Je nach Konstellation kann es im Verlauf häufig zum Übergang in eine AML kommen. Zytogenetische und molekulargenetische Aberrationen können bei den meisten MDS-Patient:innen nachgewiesen werden und fließen wie der Blastenanteil im Knochenmark und periphere Zytopenien in die Klassifikation nach WHO (World Health Organization) ein. Die hierauf auch basierende Risikoeinteilung als Niedrig- oder Hochrisiko-MDS ermöglicht eine Abschätzung der Prognose und ist somit von herausragender Wichtigkeit, da es ein weites Spektrum an Therapieintensität gibt (1).

Die demographische Entwicklung hin zu immer älter werdenden Patient:innen und die somit jahrzehntelange Exposition gegenüber UV-Licht werden voraussichtlich auch weiterhin zu einer steigenden Tendenz von Hauttumoren führen. Die häufigsten kutanen Neoplasien sind Basalzellkarzinome, Plattenepithelkarzinome und das maligne Melanom. Seltene Hauttumoren sind z.B. das Merkelzellkarzinom (MCC) und das Angiosarkom. In dieser Übersichtsarbeit wird die aktuelle Datenlage zu den beiden zuletzt genannten Entitäten näher beleuchtet.

Hirnmetastasen machen den größten Anteil intrakranieller Tumoren beim Erwachsenen aus und sind nicht selten mit beeinträchtigenden neurologischen Begleitsymptomen assoziiert. Häufige Ausgangstumoren sind das Lungenkarzinom, das Mammakarzinom und das maligne Melanom. Nach wie vor definiert das Auftreten einer Hirnmetastasierung einen prognostisch ungünstigen Umstand. Die meisten in das Gehirn metastasierende Tumoren sind wenig sensibel für klassische Chemotherapeutika. In den letzten Jahren sind Patient:innen mit Hirnmetastasen zunehmend in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht worden, sodass inzwischen verschiedene molekular zielgerichtete sowie immuntherapeutische Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind. Durch den Einsatz solcher personalisierter Therapien kann eine verbesserte Tumorkontrolle mit verlängerten Überlebenszeiten erreicht werden.

Für Körperzellen ist es überlebenswichtig, dass sie das Eindringen von Viren erkennen, um sich vor ihnen zu schützen. Im Gegensatz zur menschlichen Zelle, deren Erbsubstanz aus Desoxyribonukleinsäure (DNA) besteht, ist der Informationsträger bei Viren oft die Ribonukleinsäure (RNA). Allerdings nutzt auch die menschliche Zelle RNA, etwa bei der Produktion von Proteinen. Daher ist es entscheidend zu erkennen, ob es sich um eigene oder „feindliche“ RNA handelt.

Neben besonderen Highlights und Studienergebnissen beleuchtet Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, die aktuellen Debatten rund um das Multiple Myelom (MM), die auf dem alle 2 Jahre stattfindenden Heidelberger Myeloma Workshop geführt wurden. Besonders kontrovers diskutierten er und manche Kollegen die Hypothese, dass es nur das Vorläuferstadium monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) sowie das (therapiepflichtige) MM gebe, wohingegen das Smoldering Myeloma (SMM) gar nicht mehr existiere.