Immuntherapie | Beiträge ab Seite 6

Der Transkriptionsfaktor BCL11A unterdrückt die Produktion von fetalem Hämoglobin (Hb), was zur Expression von adultem Hb führt. Bei Erkrankungen, die auf Defekten der Hb-Produktion beruhen, könnte eine erhöhte Produktion von fetalem Hb die Anämie mildern und im Falle der transfusionspflichtigen β-Thalassämie (TDT) die Notwendigkeit von Bluttransfusionen verringern bzw. bei der Sichelzellkrankheit (SCD) vasookklusiven Krisen (VOC) vorbeugen. Um potenziell kurative Spiegel von fetalem Hb zu erzielen, wird die erythroide Enhancer-Region des BCL11A-Gens in hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen der Patienten mittels CRISPR-Cas9 ex vivo editiert; die editierten Zellen (CTX001) werden nach Myeloablation reinfundiert. Erste Daten von 7 TDT-Patienten ca. 4-21 Monate nach Infusion von CTX001 sowie von 3 SCD-Patienten (nach ca. 4 bzw. 17 Monaten) liegen nun vor (1).

Vor 20 Jahren galt das metastasierte, nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) vielen als unbehandelbar. Nicht selten wurde auf jegliche Systemtherapie zugunsten von rein supportiven Maßnahmen verzichtet. Inzwischen ist das NSCLC eine Modellerkrankung der personalisierten Therapie, welche auf den Säulen Chemotherapie, Immuntherapie mittels Checkpoint-Inhibition (CI) und – für einen kleineren Teil – gezielte Therapie mittels Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) steht. Insbesondere Kombinationen aus Chemotherapie und CI haben sich als Standard etabliert, was die Therapieoptionen für die Zweitlinie schmälert. Hier kommt dann häufig Docetaxel in Kombination mit einem antiangiogenen Wirkstoff (Nintedanib oder Ramucirumab) zum Einsatz.

Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sind in der Therapie des Anaplastische Lymphomkinase (ALK)-positiven nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) im fortgeschrittenen Stadium von zentraler Bedeutung (1, 2). Lorlatinib (3) (Lorviqua^®) ist der einzige ALK-TKI, der nach Progress unter einem ALK-TKI der zweiten Generation – wie Alectinib – zugelassen ist (1). Erstmals wurden nun Real-World-Daten aus Deutschland zu dem ALK-TKI der dritten Generation vorgestellt, der auch bei klinisch problematischen Mutationen – wie der häufigen G1202R-Mutation – wirksam ist (3-5). Dr. Nikolaj Frost präsentierte während des diesjährigen virtuellen ESMO-Kongresses Daten aus Deutschland, die im Rahmen des German Early Access Program (EAP; deutsches Härtefall-Programm) erhoben wurden (4). Die Real-World-Daten belegen eine gute Wirksamkeit von Lorlatinib auch bei intensiv vortherapierten Patienten (2, 4).

Das European Immunotherapy Net ist eine neue Plattform, die die neuesten Nachrichten und Updates in allen Bereichen der Immuntherapie bietet. Sie wurde für medizinisches Fachpersonal in der Hämatologie, Krankenschwes­tern, Patienten und Pfleger entwickelt, die einen Einblick in Immuntherapie-Behandlungen suchen.

Im Rahmen des Annual Meetings der American Society of Hematology (ASH 2019) und des Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2020) diskutierten Experten die aktuellen Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) und die vorherigen MM-Thesen der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG). Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten und der auf dem ASH/EHA präsentierten Daten sowie der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu Diagnostik, Behandlung und Kontrolle von MM-Patienten zu geben sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.

Blutstammzellen eines gesunden Spenders können Patienten mit akuter Leukämie helfen. Schwere Nebenwirkungen sind jedoch häufig. Forschende unter der Leitung der Universität Zürich zeigen nun an Mäusen, wie menschliche Krebs- und Blutstammzellen mithilfe einer Immun- statt einer Chemotherapie viel selektiver eliminiert werden können. Ziel ist, die neue Immuntherapie baldmöglichst an Menschen zu prüfen.

Die German Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG-Studiengruppe) führt seit ihrer Gründung 1996 innerhalb eines deutschlandweiten Netzwerks und internationaler Kooperation akademische Phase-II- und -III-Studien für Patienten mit Multiplem Myelom (MM) durch. Im Rahmen von forschungsinitiierten Studien („Investigator Initiated Trials“ (IITs)) wurden durch die GMMG überwiegend Studien zur Hochdosischemotherapie (HDT) mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation (HDT/autoSCT) unter der Einbindung von neuen Medikamenten (Thalidomid, Lenalidomid, Bortezomib) realisiert (GMMG-HD1 bis GMMG-MM5). Diese klinischen Studien verbesserten den Zugang der Patienten zu neuen Medikamenten.

Die Europäische Kommission hat die Zulassung für den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) in der Monotherapie sowie in Kombination mit einer Platin- und 5-Fluorouracil (5-FU)-Chemotherapie erteilt. Die Zulassung gilt für die Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (kombinierter positiver Score [CPS] ≥ 1). Die EU-Zulassung beruht auf Ergebnissen der Phase-III-Studie KEYNOTE-048, in der Pembrolizumab sowohl als Monotherapie (HR=0,74 [95%-KI: 0,61-0,90; p=0,00133] als auch in Kombination mit Chemotherapie (HR=0,65 [95%-KI: 0,53-0,80]; p=0,00002) im Vergleich zur Standardtherapie (Cetuximab mit Carboplatin oder Cisplatin plus 5-FU) eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit PD-L1-Tumorexpression (CPS ≥ 1) zeigte.

Lenvatinib (Lenvima^®) ist als Monotherapie seit einem Jahr für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem HCC zugelassen, die zuvor noch keine systemische Therapie erhalten haben (1). Im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) in Berlin gab Prof. Dr. Henning Wege, Hamburg, einen aktuellen Überblick über die Therapie des HCC. Sein Fazit: Lenvatinib ist auch im klinischen Alltag ein wirksames und gut handhabbares Medikament. Zusätzlich haben sich die Chancen auf eine Tumorkontrolle durch weitere neue Substanzen in der Zweitlinie verbessert. Der Stellenwert der Systemtherapie beim HCC nimmt zu.

Maligne Tumoren, die vom Dünndarm ihren Ausgang nehmen, sind sehr selten. Obwohl der Dünndarm mit seinen 3 Abschnitten Duodenum, Jejunum und Ileum mit 75% den längsten Abschnitt im Verdauungstrakt darstellt und 90% der absorptiven Oberfläche des Gastrointestinaltraktes beinhaltet, ist die Inzidenzrate um das 50- bis 100-Fache geringer als jene des kolorektalen Karzinoms (CRC) (1). Die Ursachen für diese auffallende Diskrepanz sind unklar, theoretisch werden die relative Sterilität des Dünndarms, die rasche Transitzeit in diesem Darmabschnitt und die bessere Tumorimmunität und Überwachung durch vermehrt vorhandene Lymphoidaggregate und erhöhte IgA-Konzentrationen im Dünn- im Vergleich zum Dickdarm diskutiert (2, 3).

Auf den diesjährigen Kongressen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) sowie der European Hematology Association (EHA) gab es einige spannende Studienergebnisse und Erkenntnisse bezüglich der Behandlungsoptionen beim Multiplen Myelom. Prof. Dr. Stefan Knop und Dr. Max Bittrich vom Universitätsklinikum Würzburg geben im Folgenden einen Einblick.

Die chronische Neutrophilen-Leukämie (CNL) ist eine extrem seltene myeloproliferative Neoplasie (MPN), die erstmalig im Jahr 1920 von E. L. Tuohy (Duluth, Minnesota, USA) bei einer 58-jährigen Patientin mit Splenomegalie und Leukozytose beschrieben wurde; diese wies eine symptomatische Milzvergrößerung und ca. 50.000/µl Leukozyten auf, überwiegend reife polymorphkernige Neutrophilen. Aufgrund anhaltender Beschwerden wurde die Patientin splenektomiert, anschließend stiegen die Leukozyten bis auf 240.000/µl an, fielen dann aber wieder auf etwa 45.000/µl ab. Drei Monate später verstarb die Patientin vermutlich an den Folgen einer Postsplenektomie-Sepsis (1). Der vorliegende Artikel gibt einen Überblick über den aktuellen Forschungsstand zu dieser Neoplasie.

Die aus seiner Sicht wichtigsten ASCO-Studienergebnisse fasste Prof. Dr. Jürgen Wolf, Köln, auf einer Post-ASCO-Presseveranstaltung zusammen. Zu den diesjährigen Highlights gehören neben der POLO-Studie, der ersten erfolgreichen Biomarker-Studie beim Pankreaskarzinom, auch die TOPARP B-Studie, die den Weg zur personalisierten Therapie beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) ebnen könnte, sowie die CLL14-Studie, in der eine chemotherapiefreie Kombination das progressionsfreie Überleben (PFS) verlängern konnte.

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (alloSCT) stellt für eine Vielzahl hämatologischer Erkrankungen immer noch die einzige kurative Therapieoption dar. Trotz Fortschritten in den letzten Jahren gibt es weiterhin einige Faktoren, welche den Therapieerfolg nach Transplantation entscheidend einschränken: Zu den am meisten gefürchteten Komplikationen gehören das Auftreten eines Rezidivs und die Entwicklung einer Graft-versus-host-disease (GvHD). Aber auch Infektionen, begünstigt durch die Immunsuppression tragen maßgeblich zu Morbidität und Mortalität nach alloSCT bei. Es gibt daher viele Ansätze, das Outcome nach Transplantation mittels adoptiver Zelltherapien zu verbessern. Hierbei werden unterschiedliche Ziele verfolgt: Zum einen soll durch den gezielten Transfer von Immunzellen ein verbesserter Graft-versus-Tumor-Effekt (GVT) oder eine verbesserte Immunabwehr geschaffen werden. Zum anderen wird mit einigen Zelltherapien versucht, das Immunsystem so zu modulieren, dass durch Toleranzinduktion die Entstehung einer GvHD verhindert wird.

Die Wissenschaftlerin Dr. med. univ. Monika Hämmerle, PhD, vom Institut für Pathologie der Universitätsmedizin Halle (Saale) hat erfolgreich eine Max-Eder-Nachwuchsgruppenförderung der Deutschen Krebshilfe eingeworben. Erforscht werden soll die Rolle von Thrombozyten im Tumorwachstum und der Metastasierung des Pankreaskarzinoms mit spezieller Berücksichtigung des Tumorimmunmikromilieus, das heißt des unmittelbaren Umfelds eines Tumors. Für ihr Projekt erhält sie über 4 Jahre rund 700.000 Euro. Die Medizinische Fakultät der Martin-Luther Universität Halle-Wittenberg und das Institut für Pathologie unterstützen das Vorhaben mit zusätzlichen Mitteln.

Hämato-onkologische Erkrankungen gehen oft mit sekundären Immundefekten (SID) einher. Bei Patienten mit zum Beispiel chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder multiplem Myelom (MM) steigt dadurch auch das Risiko für Infektionen, die lebensbedrohlich sein können (1). Zur Infektprophylaxe hat sich die Substitutionstherapie mit Immunglobulinen bewährt (2). Eine aktuelle Versorgungsstudie bestätigt das: Erhielten infektanfällige SID-Patienten ein intravenöses Immunglobulin (IVIG), hatten sie weniger und weniger schwere Infektionen. Darüber hinaus verbesserten sich ihr Gesundheitszustand und ihre Lebensqualität (3). Eine weitere Option zur Infektprophylaxe sind Antibiotika.

Für jüngere Patienten (< 70 Jahre) mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wird die Kombinationsbehandlung aus Ibrutinib/Rituximab als der zukünftige Therapiestandard gesehen. Bei älteren CLL-Patienten wird hingegen die Monotherapie mit Ibrutinib als Erstlinienstandard vorgestellt. Beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist besonders die deutsche Phase-III-Studie FLYER hervorzuheben, die zeigte, dass eine verkürzte Chemotherapie im Hinblick auf das 3-Jahres-progressionsfreie Überleben (PFS), das 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS) und die Rezidivraten bei Niedrigrisiko-Patienten vergleichbar gut ist. Ob die CAR-T-Zell-Therapie mit KTE-C19 sicher und wirksam ist, wurde in der Phase-I-Studie ZUMA-3 untersucht: Drei Viertel der Patienten mit einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) erreichten eine komplette Remission (CR) oder eine inkomplette CR (CRi). Weitere Beiträge zum Kongress finden Sie unter www.med4u.org/14477.