Kongressberichte | Beiträge ab Seite 6

Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) ist eine Behandlungsoption mit kurativem Potenzial für Patient:innen mit schwerer Sichelzellerkrankung (SCD). Allerdings findet nur eine Minderheit einen HLA-identischen Geschwisterspender (MSD). Ein weiteres Problem besteht darin, dass eine myeloablative HLA-MSD-alloSCT, die bei Kindern mit SCD erfolgreich angewendet wird, für erwachsene Erkrankte mit multipler Organbeteiligung zu toxisch ist. Nun untersuchte die Phase-II-Studie BMT CTN 1507 des US-amerikanischen „Blood and Marrow Transplant Clinical Trial Network (BM CTN)“, ob erwachsene Betroffene von einer haploidenten alloSCT mit intensitätsreduzierter Konditionierung profitieren können, die den Pool möglicher Spender deutlich erweitert und zudem weniger toxisch ist. Die Antwort lautet „Ja“, wie die bei der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology prominent präsentierten Daten zeigen (1).

Die CAR-T-Zell-Therapie mit Axicabtagen Ciloleucel (Axi-Cel) ist auch bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (iNHL) zugelassen, speziell zur Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) Follikulären Lymphoms nach drei oder mehr systemischen Therapien (1). Zulassungsrelevant für diese Indikation waren die Daten der Phase-II-Studie ZUMA-5, in der das CAR-T-Zell-Therapeutikum bei Patient:innen mit r/r FL zu hohen Ansprechraten und anhaltenden Remissionen bei handhabbarem Sicherheitsprofil geführt hatte (2). Bei der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 wurden die 4-Jahres-Daten der Studie vorgestellt, die den hohen klinischen Nutzen der Behandlung bestätigen – in Form von anhaltenden Remissionen und Langzeitüberleben (3).

Ibrutinib, ein oraler Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist beim rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphom (MCL) zugelassen. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 in San Diego wurden erste Ergebnisse der Phase-III-Studie SYMPATICO vorgestellt, in der Ibrutinib mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax kombiniert wird (1).

Der Begriff Hypereosinophiles Syndrom (HES) bezeichnet einen klinischen Symptomkomplex, der mit persistierender Eosinophilie (≥ 1500/μl) und Eosinophilie-assoziierten Organschäden an Herz, Lunge, Gastrointestinaltrakt, Haut und/oder Nervensystem einhergeht (1). Bei der lymphoproliferativen Variante des HES (L-HES) werden aberrante T-Zell-Klone, überwiegend CD3-CD4+ T-Zellen, nachgewiesen, die vermehrt eosinophilopoetische Zytokine einschließlich Interleukin-5 produzieren. Aktuelle Daten von der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 zeigen nun, dass die krankheitsauslösenden Zellen durch einen Antikörper gezielt adressiert werden können, was zu ausgeprägten hämatologischen Remissionen führt – auch und gerade bei Erkrankten, die refraktär gegenüber anderen Therapien sind (2). Es gab aber auch Nebenwirkungen, denen zukünftig durch individuelle Anpassungen im Behandlungsschema entgegengewirkt werden soll.

Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (NDMM), die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) in Frage kommen, profitieren davon, vor der Transplantation zusätzlich zum bisherigen Standard aus Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd) mit Daratumumab (DARA) behandelt zu werden. Das zeigten die primären Ergebnisse der Perseus-Studie, die als erstes Late-Breaking-Abstract während des diesjährigen Jahrestreffens der amerikanischen Hämatologen (ASH) in San Diego präsentiert wurde (1).

Als erste randomisierte Studie hat die PhALLCON-Studie mit Ponatinib und Imatinib 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) in der Erstlinientherapie von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) akuter lymphatischer Leukämie (ALL) verglichen und die Überlegenheit des Drittgenerations-TKI Ponatinib demonstriert (1). Eine bei der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 präsentierte Subgruppen-Analyse zeigte nun, dass Ponatinib in allen Subgruppen dem Erstgenerations-TKI Imatinib überlegen war – speziell bei Erkrankten ab 60 Jahren und bei Nachweis einer BCR::ABL1 p190-Variante (2).

Die Behandlung des follikulären Lymphoms (FL) wird vor allem nach einem Rezidiv schwierig. T-Lymphozyten mit chimärem Antigenrezeptor (CAR-T-Zellen) haben hier in den letzten Jahren Fortschritte erzielt. Darüber hinaus werden bispezifische Antikörper entwickelt, die auch in weit fortgeschrittenen Fällen eindrucksvolle Ergebnisse liefern: Das zeigt sich z.B. in einem 3-Jahres-Update der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie für den bispezifischen monoklonalen Antikörper Mosunetuzumab, das bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego vorgestellt wurde (1).

Großzellige B-Zell-Lymphome (LBCL) sind in rezidivierten oder gar refraktären (r/r) Fällen schwierig zu behandeln, selbst wenn in den letzten Jahren hier T-Lymphozyten mit chimärem Antigenrezeptor (CAR-T-Zellen) weitere Fortschritte gebracht haben. Weil auch damit nicht alle Patient:innen langfristig krankheitsfrei bleiben, wurden kürzlich zwei bispezifische Antikörper, Glofitamab und Epcoritamab, in die Klinik eingeführt, die auch in weit fortgeschrittenen Fällen eindrucksvolle Ergebnisse geliefert haben. Für Glofitamab konnte Martin Hutchings, Kopenhagen, bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego ein Update der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie mit 2-Jahres-Daten vorstellen (1).

PD-(L)1-Checkpoint-Inhibitoren sind der Behandlungsstandard beim rezidivierten/refraktären klassischen Hodgkin-Lymphom (cHL). Nun wird der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab, eingebettet in ein komplexes sequentielles Behandlungsschema, auch bei Erkrankten mit neu diagnostiziertem cHL mit früher ungünstiger Prognose oder fortgeschrittener Erkrankung in der Phase-II-Studie KEYNOTE-C11 evaluiert. Nachdem erste Ergebnisse vielversprechend waren (1), wurde bei der Jahrestagung der American-Society of Hematology (ASH) 2023 aktualisierte Daten mit einer längeren Nachbeobachtungszeit vorgestellt (2).

Für Patient:innen mit rezidivierter oder refraktärer Leichtketten(AL)-Amyloidose (r/r AL-Amyloidose) steht bisher keine zugelassene Behandlung zur Verfügung. In einer Studie aus Großbritannien induzierte eine Monotherapie mit dem gegen das B-Zellreifungsantigen (BCMA) gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Belantamab Mafodotin bei stark vortherapierten Patient:innen mit r/r AL-Amyloidose ein schnelles und klinisch relevantes Ansprechen ohne unerwartete Toxizität. Die Studiendaten, die auch Erkrankte einschlossen, die üblicherweise nicht an klinischen Studien teilnehmen dürfen, wurden bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 vorgestellt (1).
 

Der JAK-Inhibitor Ruxolitinib ist als Zweitlinientherapie der Polycythaemia vera (PV) nach Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer zytoreduktiven Erstlinienbehandlung mit Hydroxyurea etabliert. Nun wurde die bewährte Medikation auch im Erstliniensetting bei Erkrankten mit hohem Risiko für thromboembolische Ereignisse und Indikation für eine zytoreduktive Therapie im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie (BAT) evaluiert. Prof. Dr. Steffen Koschmieder, Aachen, stellte erste Daten der Phase-2b-Studie RuxoBEAT der Deutschen Studiengruppe für Myeloproliferative Neoplasien (GSG-MPN) bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 vor (1). Sie stimmen hoffnungsvoll, auch wenn der primäre Endpunkt verfehlt wurde.

Der JAK-Inhibitor Ruxolitinib wird standardmäßig zur Behandlung der akuten und chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD) bei Patient:innen ab 12 Jahren nach allogener Stammzelltransplantation (alloSCT) eingesetzt, wenn ein unzureichendes Ansprechen auf Kortikosteroide und andere systemische Therapien vorliegt. Basis für die Zulassung von RUX bei der cGvHD waren die Daten der Phase-III-Studie REACH 3, in der der Inhibitor bei steroidrefraktärer oder steroidabhängiger (SR/D) Erkrankung nach alloSCT seine deutliche Überlegenheit gegenüber der besten verfügbaren Therapie (BAT) gezeigt hatte (1). Beim ASH-Meeting stellte Prof. Robert Zeiser, Freiburg, nun die finale Analyse der Studie nach einer Behandlungszeit von insgesamt 3 Jahren vor (2).

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, erworbene hämatologische Erkrankung, die durch komplementvermittelte Hämolyse und Thrombosen als Hauptkomplikation gekennzeichnet ist. Hier besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen. Hoffnungen ruhen auf neuen Inhibitoren wie dem bereits zugelassenen zielgerichteten C3-Komplement-Inhibitor Pegcetacoplan, die in den proximalen Abschnitt der Komplementkaskade eingreifen. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 wurden aktuelle klinische Daten vorgestellt, die die Wirksamkeit und Sicherheit der Medikation im Langzeitverlauf bis zu 3 Jahren belegen – ganz gleich, ob vorab eine gegen den Komplementfaktor C5 gerichtete Behandlung erfolgt war oder nicht (1).

Seit Anfang 2021 ist die zielgerichtete Therapie mit Tagraxofusp als Erstlinientherapie der blastischen plasmazytoiden dendritischen Zellneoplasie (BPDCN) zugelassen. Der First-in-class-Inhibitor adressiert das bei dieser Erkrankung überexprimierte Oberflächenmolekül CD123. Grundlage der Zulassung als Orphan Drug war die Studie NCT02113982, in der der Inhibitor zu hohen und anhaltenden Ansprechraten geführt hatte (1). Nun bestätigen aktuelle Ergebnisse eines europäischen „named patient“ Programms die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tagraxofusp auch im Real-World-Setting – einschließlich eines verlängerten Überlebens im Vergleich zu historischen Kontrollen unter einer Chemotherapie. Die Daten wurden bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 vorgestellt (2).

Die Kombination aus dem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib und dem BCL2-Inhibitor Venetoclax ist in der EU bereits als orale und zeitlich begrenzte Therapie (3 Zyklen Ibrutinib, 12 Zyklen Ibrutinib + Venetoclax) der therapienaiven chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen – basierend auf den Daten der Phase-III-Studie GLOW, in der Ibrutinib + Venetoclax seine Überlegenheit gegenüber Chlorambucil + Obinutuzumab hatte zeigen können (1). In einer aktuellen Analyse der Phase-III-Studie FLAIR konnte sich Ibrutinib + Venetoclax nun auch gegen die Chemoimmuntherapie aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) behaupten, und zwar in einem Setting, bei dem die Therapiedauer individuell anhand der messbaren Resterkrankung (MRD) gesteuert wird (2). Die Daten, die eines der Highlights bei der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 darstellten, etablieren einen neuen Behandlungsstandard in der Erstlinientherapie geeigneter CLL-Patient:innen.

Patient:innen mit B-Zell-Malignomen, die den Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) Acalabrutinib nicht vertragen, können durch den Wechsel zu Zanubrutinib einen klinischen Nutzen erzielen, so die auf dem ASH 2023 vorgestellten aktuellen Ergebnisse einer laufenden Phase-II-Studie (BGB-3111-215; NCT04116437). Bei fast zwei Drittel der mit Zanubrutinib behandelten Personen traten Unverträglichkeiten wie unter Acalabrutinib nicht erneut auf, und bei 96% der Teilnehmer:innen ließ sich eine Kontrolle der Erkrankung erreichen (1).

In der Phase-I/II-Studie CA011-023 wird der BET-Inhibitor BMS-986158 in Kombination mit den JAK-Inhibitoren Ruxolitinib und Fedratinib bei Patient:innen mit Myelofibrose (MF) untersucht. Eine aktuelle Auswertung bestätigte eine gute Verträglichkeit von BMS-986158 + Ruxolitinib in der Erstlinie und BMS-986158 + Fedratinib in der Zweitlinie, was dazu führte, dass die meisten Patient:innen die Behandlung fortsetzen. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) waren meist geringfügig und vorübergehend (1).

Die Phase-III-Studie IsKia untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit des Anti-CD38-Antikörpers Isatuximab bei transplantationsfähigen Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom. Verglichen wurde Isatuximab + Carfilzomib + Lenalidomid + Dexamethason (IsaKRd) mit Carfilzomib + Lenalidomid + Dexamethason (KRd) jeweils als Induktionstherapie und als Konsolidierung nach autologer Stammzelltransplantation. Dabei erhöhte die zusätzliche Gabe von Isatuximab die Raten an negativer minimaler Resterkrankung (MRD) im Vergleich zu KRd alleine signifikant, wobei keine neuen Sicherheitsbedenken auftraten. Dieser Vorteil blieb auch bei Hochrisiko-Patient:innen bestehen (1).

CAR-T-Zellen sind heute fester Bestandteil des therapeutischen Repertoires beim rezidivierten/refraktären (r/r) großzelligen B-Zell-Lymphom (LBCL), doch nicht alle Behandelten profitieren gleichermaßen von der Therapie. Aktuelle Forschungsergebnisse könnten zukünftig dazu beitragen, Patient:innen, bei denen ein Ansprechen zu erwarten ist, besser zu erkennen. Mit Hilfe innovativer Einzelzelltechnologien gelang es Forschenden, Unterschiede im immunologischen Ausgangsstatus und der klonalen Expansion der T-Zellen bei den Erkrankten dingfest zu machen und diese mit dem Ansprechen auf eine CD19-CAR-T-Zell-Therapie mit Axicabtagen ciloleucel (Axi-cel) in Verbindung zu bringen. Die neuen Daten wurden bei der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 präsentiert (1).