Lymphome | Beiträge ab Seite 2

Beim Mantelzell-Lymphom (MCL) wurde bislang in der ersten Komplettremission häufig eine autologe Stammzelltransplantation (autoSCT) angewendet. Mit der besseren Wirksamkeit neuer medikamentöser Therapien scheint dies zunehmend überflüssig zu werden, wie sich etwa in der europäischen TRIANGLE-Studie zeigte. Eine weitere Phase-III-Studie der US-amerikanischen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), die Timothy Fenske, Milwaukee, USA, als Late-Breaking Abstract bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vorstellte, belegt das auch für Patient:innen, die nach herkömmlichen Chemotherapien keine minimale Resterkrankung (MRD) mehr aufweisen.

Das follikuläre Lymphom (FL) zählt zu den indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen, aber Rezidive sind unausweichlich; mit jedem neuen Rezidiv wird die progressionsfreie Zeit immer kürzer. Initial wird in der Regel eine Immunchemotherapie mit CD20-Antikörpern gegeben, und für die Zweitlinie ist die Kombination aus Lenalidomid und Rituximab (R2) zugelassen. In der globalen Phase-III-Studie inMIND, die Laurie Sehn, Vancouver, als Late-Breaking Abstract bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego vorstellte, konnte eine Ergänzung dieses Protokolls um dem CD19-Antikörper Tafasitamab das progressionsfreie Überleben (PFS) deutlich verlängern (1).

Der in der BRUIN CLL-312-Studie untersuchte nicht-kovalente Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) Pirtobrutinib verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant gegenüber der Therapie nach Wahl des Arztes (IC) bei einer stark vorbehandelten Patientenpopulation mit rezidivierter/refraktärer (r/r) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinem lymphatischen Lymphom (SLL) wie Dr. Jeff Sharman, Eugene, USA, im Rahmen der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vorstellte (1).

Auch nach median 5 Jahren ist die Therapie mit dem Antikörper-Toxin-Konjugat Polatuzumab Vedotin in Kombination mit Rituximab und einer Chemotherapie beim neu diagnostizierten diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) dem alten Standard aus Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison (R-CHOP) überlegen (1). Das berichtete Gilles Salles, New York, USA, bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego, USA.

Das Marginalzonen-Lymphom ist nach dem follikulären Lymphom das zweithäufigste indolente B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL), das in der Erstlinie meist mit einer Immunchemotherapie behandelt wird. Im Rezidiv sind die Therapieoptionen allerdings beschränkt. Der bispezifische Antikörper Odronextamab scheint eine vielversprechende Option zu sein, wie Tae Min Kim, Seoul, bei der Jahrestagung der American Society of Hematology in San Diego berichtete (1).

Seit Juni 2022 ist der CD20xCD3 bispezifische Antikörper Mosunetuzumab ist als Monotherapie für Erkrankte mit rezidiviertem/refraktärem Follikulären Lymphom (RRFL) nach mindestens 2 Vortherapien zugelassen. Die ambulant einsetzbare Substanz führte bei Patient:innen mit RRFL ab der Drittlinie zu tiefen und anhaltenden Remissionen bei handhabbarem Sicherheitsprofil, so Daten der Phase-II-Zulassungsstudie GO29781 (1, 2). Das 4-Jahres-Update der Studie, das bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) präsentiert wurde, konnte die Wirksamkeit des bispezifischen Antikörpers im längeren Zeitverlauf erneut untermauern – selbst für die problematische Subpopulation von Erkrankten mit schnellem Rezidiv binnen 24 Monaten (POD24) (3).

Mit Epcoritamab wurde im September 2023 der erste subkutan zu applizierende bispezifische CD3xCD20-Antikörper als Monotherapie für erwachsene Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) nach mindestens 2 systemischen Vortherapien zugelassen. Basis der Zulassung bildeten die Daten der Phase-I/II-Studie EPCORE NHL-1, in der knapp zwei Drittel der Erkrankten auf den bispezifischen Antikörper angesprochen hatten – mit hohen Raten an kompletten Remissionen und vielversprechenden Überlebensdaten (1). Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 wurde das 3-Jahres-Update der Zulassungsstudie vorgestellt – mit überzeugenden Langzeitdaten (2).

Eine Real-World-Studie zur Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) bzw. des kleinzelligen lymphozytischen Lymphoms (SLL) auf der Basis von retrospektiven Patientendaten verglich die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationsbehandlung aus dem BCL2-Inhibitor Venetoclax und dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab mit einer Behandlung mit kovalenten BTK-Inhibitor (BTKi), die nahezu ausschließlich als Monotherapie verabreicht wurden. Für die Kombinationsbehandlung ergaben sich in der realen Welt Hinweise auf klinische Vorteile in puncto Wirksamkeit und Verträglichkeit, wie bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 zu hören war.

Die Behandlungslandschaft bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist im Erstliniensetting durch chemotherapiefreie, zeitlich begrenzte Strategien geprägt, die die Chemoimmuntherapie (CIT) mit Rituximab abgelöst haben. So konnte die Phase-III-Studie GAIA/CLL13 ein überlegenes progressionsfreies Überleben (PFS) für zeitlich limitierte Behandlungen mit den Regimen Venetoclax-Obinutuzumab (GV) und Venetoclax-Obinutuzumab-Ibrutinib (GIV) im Vergleich CIT und Venetoclax-Rituximab (RV) zeigen (1). Bisher fehlte allerdings ein direkter Vergleich der Venetoclax-Behandlungsschemata im Hinblick auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (QoL). Eine geplante Analyse vom Patient Reported Outcomes (PRO) aus der GAIA/CLL13-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH 2024) vorgestellt wurde (2), füllte nun die Wissenslücke.

Die Kombination aus dem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) der zweiten Generation Acalabrutinib und dem BCL2-Inhibitor Venetoclax (± dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab) verlängert signifikant die progressionsfreie Zeit von Erkrankten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) gegenüber klassischen Chemoimmuntherapien (CIT). Das ist das Ergebnis der ersten Interimsanalyse der Phase-III-Studie AMPLIFY, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 vorgestellt wurde (1). Auch bei anderen Wirksamkeitsendpunkten war die Acalabrutinib-basierte Therapie CIT überlegen. AMPLIFY ist die erste randomisierte Studie, die Venetoclax in Kombination mit einem BTKi der zweiten Generation prüft.

Moderne Vierfachkombinationen unter Einbeziehung eines Anti-CD38-Antikörpers setzen sich bei Erkrankten mit neu diagnostiziertem Myelom (NDMM) unabhängig von der Transplantationseignung immer mehr durch. So wurden in der Phase-III-Studie GMMG-HD7 beim transplantationsgeeigneten NDMM mit der Kombination aus dem Anti-CD38-Antikörper Isatuximab zusammen mit Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (Isa-VRd) bereits nach der Induktion tiefere Remissionen erreicht als mit VRd allein. Dies äußerte sich in einer überlegenen Rate an MRD (messbare Resterkrankung)-Negativität unter der Quadruplet-Therapie – dem primären Studienendpunkt (1). Nun konnte bestätigt werden, dass sich der Benefit hinsichtlich der MRD-Negativität unter Isa-VRd auch in eine verlängerte progressionsfreie Zeit übersetzt, wie Dr. Elias Mai, Heidelberg, bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 berichtete (2).

T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR-T-Zellen) haben die Therapie lymphatischer Malignome in den letzten Jahren revolutioniert. Dass man bei der bislang als unheilbar geltenden chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) in einigen Fällen von einer Heilung sprechen kann, legen retrospektive Daten aus 2 Studien nahe, die Benjamin Frost, Philadelphia, bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego präsentierte (1).

Beim frühen rezidivierenden/refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) für geeignete Patient:innen eine Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) in der Zweitlinie (2L) (1). Eine Simulation der Outcomes von klinischen und Real-World-Daten aus Deutschland deutet darauf hin, dass über 20% der CAR-T-fähigen Patient:innen keine geeignete Therapie erhalten und sich dies negativ auf ihre Überlebenszeit (OS) auswirkt (2).

Die Kombination aus dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Belantamab-Mafodotin (Belamaf) und Bortezomib und Dexamethason (BVd) verbesserte bei Erkrankten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (RRMM) gegenüber einer Standardtherapie aus dem Anti-CD30-Antikörper Daratumumab mit Bortezomib/Dexamethason (DVd) nicht nur das progressionsfreie Überleben (PFS), sondern auch das Gesamtüberleben (OS) und weitere Wirksamkeitsendpunkte signifikant und in klinisch relevantem Ausmaß. Das zeigen die Ergebnisse der zweiten geplanten Interimsanalyse der laufenden Phase-III-Studie DREAMM-7, die Dr. Vania Hungria, São Paulo, Brasilien, im Rahmen des Jahreskongresses der American Society of Hematology (ASH) 2024 präsentierte (1). Die Daten, die vom Publikum im San Diego mit großem Applaus bedacht wurden, werden vermutlich in absehbarer Zeit den Therapiestandard verändern.

Ein Faktor, der den Erfolg einer Therapie mit CAR-T-Zellen maßgeblich mitbestimmt, ist die Dauer des Herstellungsprozesses der individuellen CAR-T-Zellen. Eine bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 vorgestellte Analyse untersuchte beispielhaft die Verbesserung des Herstellungsprozesses von Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-cel), einer weltweit beim rezidivierten/refraktären großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r LBCL) eingesetzten CAR-T-Zelltherapie (1). Die Rate der beim ersten Mal erfolgreichen Herstellung der CAR-T-Zellen stieg im Zeitraum 2018–2023 ebenso wie die der erfolgreichen Verabreichung deutlich an: Über 99% der r/r LBCL-Patient:innen, bei denen 2023 eine Leukapherese durchgeführt wurde, erhielten danach die potenziell kurative Therapie mit Axi-cel.

Retrospektive Real-world-Daten zum Nutzen von Tafasitamab bei Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DCBCL) zeigen einen klinischen Benefit von Tafasitamab vor allem in der Zweitlinie (2L) gegenüber späteren Behandlungslinien.

Seit September 2023 ist der bispezifische Antikörper Teclistamab als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms (RRMM) zugelassen, wenn mindestens 3 vorherige Therapielinien durchlaufen wurden – darunter ein Immunmodulator, ein Proteasom-Inhibitor (PI) und ein Anti-CD38-Antikörper – und während der letzten Therapie ein Krankheitsprogress eingetreten ist. Schon länger wird diskutiert, ob sich die Wirksamkeit von Teclistamab bei akzeptabler Sicherheit im Rahmen einer Kombinationstherapie möglicherweise noch steigern lässt. Dies scheint der Fall zu sein, wie eine Analyse zweier Phase-Ib-Studien nahelegt, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 präsentiert wurde (1). Maßnahmen zur Infektionsprophylaxe sollten allerdings unbedingt eingehalten werden.

Auch ältere Patient:innen mit fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom können bei Beachtung bestimmter Vorsichtsmaßnahmen mit dem neuen Standard BrECADD (Brentuximab Vedotin, Etoposid, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Dacarbazin, Dexamethason) behandelt werden. Das zeigt die Auswertung einer kleinen Kohorte in der großen Phase-III-Studie HD21 der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe (GHSG), die Justin Ferdinandus, Köln, bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego,USA, vorstellte (1).

Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-cel) ist für die Behandlung von Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r LBCL) zugelassen – basierend auf den Daten der ZUMA-7-Studie, in der die gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zell-Therapie das Gesamtüberleben (OS) gegenüber dem Therapiestandard signifikant verbessert hatte (1). Auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 untersuchten 2 US-amerikanische Real-world-Studien zu Axi-cel beim r/r LBCL, ob sich die positiven Daten der CAR-T-Zell-Therapie auch im klinischen Alltag widerspiegeln (2, 3). Die Untersuchungen bestätigten die Outcome-Daten der ZUMA-7-Studie bei einer wesentlich breiteren Patientenpopulation und verdeutlichten darüber hinaus einen Rückgang von Inzidenz, Schweregrad und Dauer von Zytokinfreisetzungssyndromen (CRS) und Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndromen (ICANS).