Lymphome | Beiträge ab Seite 27

JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, der seit 2005 die Sektion Multiples Myelom der Medizinischen Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg, und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen in Heidelberg leitet, sowie mit Prof. Dr. Katja Weisel, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, u.a. über die Therapieoptionen für nicht transplantationsgeeignete Patienten und über aktuell geführte Debatten rund um das MM.

Bei einem DGP-Symposium wurden die Chancen der ALK-Testung bei NSCLC-Patienten im Behandlungsalltag diskutiert: Nach der Immunhistochemie bildet die genetische Analyse die Basis für eine molekular gesteuerte Therapiesequenz. Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der zweiten Generation wie Brigatinib (Alunbrig^®) verbessern hier die Behandlungssituation bei fortgeschrittenen ALK+ NSCLC.

Kürzlich präsentierte Daten des deutschen wissenschaftlichen Verlaufsregisters ONCOreg der Projektgruppe internistische Onkologie (PIO) zum Einsatz von Rituximab-Biosimilars (in knapp 95% der Fälle Truxima^® (CT-P10)) bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) weisen auf die therapeutische Gleichwertigkeit von CT-P10 gegenüber dem Referenz-Rituximab im klinischen Alltag hin (1-3). Es wurden keine relevanten Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Biosimilar und Referenz dokumentiert (3).

Im Rahmen des European Lung Cancer Congress 2019, Genf, wurden neue Daten zum Gesamtüberleben und der Sicherheit von Crizotinib* (Xalkori^®) beim ROS1-positiven, nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) vorgestellt. In der noch laufenden Studie PROFILE 1001 betrug das mediane Gesamtüberleben unter Crizotinib 51,4 Monate. Das Sicherheitsprofil entsprach der früheren Auswertung (1,2). Die Ergebnisse untermauern den Stellenwert von Crizotinib beim ROS1-positiven NSCLC und die Bedeutung der Testung auf diese Mutation.

Ein maligner Perikarderguss im Rahmen einer Karzinom-Erkrankung lässt sich in 2-15% der durchgeführten Autopsien, klinisch aber nur in 0,1% nachweisen (1-3). Demzufolge bleibt ein Perikarderguss oftmals inapparent. Unabhängig von der zugrundeliegenden Ursache können Husten, Brustschmerz oder Dyspnoe und Tachykardie auftreten (4), deutlich seltener kommt es in Folge einer nervalen Kompression zu Heiserkeit oder rezidivierendem Singultus. Ein massiver Perikarderguss hingegen kann zu einer Herzbeuteltamponade führen und spätestens mit Eintreten hämodynamischer Instabilität akut therapiebedürftig werden (5, 6). Nach dem Bronchialkarzinom ist das Mammakarzinom die zweithäufigste Entität einer metastatischen Perikardneoplasie (7) gefolgt von hämatologischen Neoplasien wie Lymphomen und Leukämien sowie gastrointestinalen Malignomen. Unter Berücksichtigung der Subtypen des Mammakarzinoms tritt eine mediastinale oder pulmonale Metastasierung v.a. bei Hormonrezeptor-positiven/HER2-negativen oder triple-negativen Karzinomen (TNBC) auf (8), wobei auch hier eine spezifisch perikardiale Metastasierung nicht gesondert betrachtet wird. In verschiedenen Fallberichten werden maligne Perikardergüsse v.a. bei TNBC oder HER2-positivem Mammakarzinom beschrieben (9-11).

Die wichtigsten prognostischen Parameter bei Gliomen sind Alter ≤ 40 Jahre, hoher Karnofsky-Index, eine IDH1/2-Mutation, eine 1p/19q-Kodeletion und eine MGMT-Promotor-Methylierung. Nach einer Operation sollte eine Bestrahlung eingeleitet werden. Diese sollte als intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) durchgeführt werden. Die exakte Positionierung des Patienten sowie die Möglichkeit einer 3-dimensionalen Bildgebung mittels einer Computertomographie (CT) ist dabei mit ausschlaggebend für den Erfolg der Behandlung. Bei Low-grade-Gliomen wird mit einer Dosis von 45-54 Gy und bei High-grade-Gliomen bis 60 Gy bei einer Einzeldosis von 1,8-2,0 Gy bestrahlt. Bei schlechter Prognose und hohem Alter kann mit einer Gesamtdosis von 30-45 Gy und Einzeldosen von 2,5-3,0 Gy behandelt werden. Wenn möglich, sollte die Bestrahlung zusammen mit einer Chemotherapie wie Temozolomid oder nach dem PCV-Schema durchgeführt werden.

Die WHO-Klassifikation definiert den Morbus Waldenström als ein kleinzelliges Lymphom mit kleinen Lymphozyten, plasmozytisch differenzierten Lymphozyten und Plasmazellen (lymphoplasmozytisches Lymphom) mit Knochenmarkbeteiligung und einer IgM-Paraproteinämie (1). Die Mehrheit der lymphoplasmozytischen Lymphome lässt sich nach dieser Definition als M. Waldenström einordnen. Eine diagnostische Abgrenzung zu anderen kleinzelligen Lymphomen mit plasmozytischer Differenzierung, v.a. den Marginalzonenlymphomen, anhand morphologischer und immunphänotypischer Untersuchungen kann schwierig sein. Mit Hilfe von Next Generation Sequencing konnte gezeigt werden, dass beim M. Waldenström insbesondere MYD88- und CXCR4-Mutationen sehr häufig auftreten. Insbesondere die Bestimmung der MYD88-Mutation ist hilfreich für die Diagnosestellung. Zusätzlich haben die Mutationen für Therapie und Prognose der Erkrankung einen Stellenwert.

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) oder Neuroendokrine Tumoren (NET) sind mit einer Inzidenz von 3-5/100.000 bzw. 2% (1, 2) aller Neoplasien des gastroenteropankreatischen (GEP)-Systems als eine seltene Tumorentität einzuordnen. Sie bilden eine stark heterogene Gruppe von epithelialen Tumoren und weisen charakteristischerweise eine starke membranöse Expression des Somatostatin-Rezeptors (SSTR) auf. Die SSTR-Subtypen, insbesondere Subtyp 2, 3 und 5 bilden nicht nur den Angriffspunkt für diagnostische, sondern auch für therapeutische Verfahren. Die Ergebnisse der NETTER-1-Studie zeigen den hohen Stellenwert der Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) bei gastrointestinalen NEN nach Progression unter Biotherapie. Neben den internationalen ENETS-Guidelines (3) erschien im Sommer 2018 die erste deutsche S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zu Diagnostik und Therapie neuroendokriner Tumoren (4), die den Stellenwert der PRRT in der Behandlungssequenz bestätigt

Die Studie MEDALIST untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept zur Behandlung von Anämie-Patienten, die an einem Ringsideroblasten-positiven (RS+) Niedrigrisiko-MDS leiden, Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten (EK)- benötigen und bei denen eine Erythropoetin-Therapie erfolglos blieb, eine Unverträglichkeit vorlag oder eine derartige Therapie nicht in Betracht kam. 37,9% der mit Luspatercept behandelten Patienten erreichten den primären Endpunkt, definiert als Transfusionsunabhängigkeit über mind. 8 Wochen, innerhalb der ersten 24 Behandlungswochen, vs. 13,2% im Placebo-Arm (p<0,0001). Den sekundären Endpunkt von mind. 12 Wochen Transfusionsunabhängigkeit erreichten 28,1% der mit Luspatercept behandelten Patienten, im Vergleich zu 7,9% der Patienten im Placebo-Arm (p=0,0002).

Die Ergebnisse einer retrospektiven Beobachtungsstudie zu Ibrutinib (Imbruvica^®) bei Morbus Waldenström weisen darauf hin, dass sich Ibrutinib auch außerhalb interventioneller klinischer Studien als wirksam in dieser Indikation erweisen kann.

Auf einer Post-ASH-Pressekonferenz im Dezember 2018 in Frankfurt/Main erörterten Experten ausgewählte Kongress-Highlights. So berichtete Prof. Dr. Wolfgang Hiddemann, München, aktuelle Daten der GALLIUM-Studie, in der Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) auch nach 4 Jahren unter Obinutuzumab-Therapie (G) in allen Studienendpunkten im Vergleich zum Standard (Rituximab, R) profitieren. Beim diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) wurden vielversprechende Studienergebnisse zu dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Polatuzumab Vedotin von Prof. Dr. Georg Lenz, Münster, vorgestellt. Das mediane Gesamtüberleben (OS) der Patienten konnte hier mehr als verdoppelt werden.

Für jüngere Patienten (< 70 Jahre) mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wird die Kombinationsbehandlung aus Ibrutinib/Rituximab als der zukünftige Therapiestandard gesehen. Bei älteren CLL-Patienten wird hingegen die Monotherapie mit Ibrutinib als Erstlinienstandard vorgestellt. Beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist besonders die deutsche Phase-III-Studie FLYER hervorzuheben, die zeigte, dass eine verkürzte Chemotherapie im Hinblick auf das 3-Jahres-progressionsfreie Überleben (PFS), das 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS) und die Rezidivraten bei Niedrigrisiko-Patienten vergleichbar gut ist. Ob die CAR-T-Zell-Therapie mit KTE-C19 sicher und wirksam ist, wurde in der Phase-I-Studie ZUMA-3 untersucht: Drei Viertel der Patienten mit einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) erreichten eine komplette Remission (CR) oder eine inkomplette CR (CRi). Weitere Beiträge zum Kongress finden Sie unter www.med4u.org/14477.

Die Haarzell-Leukämie (HZL) ist eine seltene, maligne Erkrankung des lymphatischen Systems. Das klinische Bild ist durch Zytopenien, Splenomegalie und Allgemeinsymptome charakterisiert. Der Verlauf ist schleichend. Die Therapie mit Purin-Analoga erzielt Remissionsraten > 95% mit einer medianen Remissionsdauer von 5-15 Jahren. Weitere wirksame Arzneimittel sind Anti-CD20- und Anti-CD22-Antikörper, Interferon-alpha und BRAF-Inhibitoren. Die HZL ist eine chronische Erkrankung. Bei gutem Ansprechen auf die Therapie hat die Mehrzahl der Patienten eine normale Lebenserwartung.

Die Aktualisierung der vierten Ausgabe der WHO-Klassifikation lymphatischer Neoplasien beinhaltet eine konzeptionelle Neufassung bestehender Entitäten sowie einige wenige neue provisorische Entitäten. Neuere Konzepte zur Taxonomie und Klassifikation früher lymphatischer Läsionen bzw. möglicher Vorstufen wie der monoklonalen B-Zell-Lymphozytose, der in-situ follikulären Neoplasie und der in-situ Mantelzell-Neoplasie, die Beschreibung indolenter Lymphoproliferationen wie des Brustimplantat-assoziierten anaplastischen großzelligen Lymphoms, die Beschreibung spezifischer Varianten großzelliger B-Zell-Lymphome und die indolente T-Zell-Lymphoproliferation des Gastrointestinaltrakts spiegeln die Plastizität von Lymphoproliferationen wie auch den engen Bezug der Klassifikation zur Biologie lymphoproliferativer Erkrankungen wider.

Gentranslokationen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) treten bei 4-5% der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) auf. Das exprimierte Fusionsprotein aktiviert onkogene Signalwege und führt zu erhöhter Proliferation und Zellüberleben. Eine Besonderheit von ALK-translozierten Tumoren ist das hohe Risiko einer ZNS- und/oder leptomeningealen Metastasierung. ALK-Inhibitoren bieten für diese Patienten die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie. Momentan stehen in Deutschland 4 Wirkstoffe zur Verfügung und weitere befinden sich in klinischer Entwicklung. Der Artikel wurde auf Basis einer selektiven Literaturrecherche erstellt und bietet eine Übersicht der wichtigsten Daten und Eigenschaften von ALK-Inhibitoren zur Therapie des fortgeschrittenen ALK-positiven (ALK+) NSCLC. Therapien mit ALK-Inhibitoren haben sich in zahlreichen klinischen Studien insgesamt als wirksam erwiesen, wobei objektive Ansprechraten (ORR) von 39-92% und ein progressionsfreies Überleben (PFS) von bis zu rund 34 Monaten in der Erstlinientherapie und 5,4-16,7 Monate in der Zweitlinie erzielt wurden. Dennoch unterscheiden sich die Wirkstoffe z.B. in ihrem Nebenwirkungsprofil und der Wirksamkeit gegen ZNS-Metastasen. Darüber hinaus besitzen die ALK-Inhibitoren unterschiedliche Aktivität gegen ALK-Resistenzmutationen. Aufgrund fehlender Head-to-head-Studien bleibt es schwierig, Empfehlungen für Therapiesequenzen zu geben, doch eine gute intrakranielle Wirksamkeit sowie Aktivität gegen ALK-Resistenzmutationen sind Eigenschaften, die bei der Therapiewahl berücksichtigt werden sollten.

Behandlungen mit CAR (chimärer Antigenrezeptor)-T-Zellen haben weltweit zu großen klinischen Erfolgen bei Patienten mit CD19-positiven Leukämien und Lymphomen geführt. Seit 2017 sind die ersten CAR-T-Zell-Therapien in den USA und seit August 2018 in Europa zugelassen. Die individualisierte Herstellung ist ein aufwändiger und komplexer Prozess – die Behandlungskosten liegen bei > 300.000 €. Inzwischen ist das Nebenwirkungsmanagement dieser Therapie in dafür spezialisierten Kliniken gut etabliert. Darüber hinaus wird intensiv daran geforscht, diese Zell- und Gentherapeutika auch für Patienten mit hochmalignen Tumoren einzusetzen. Es bleibt abzuwarten, welche weiteren Behandlungsoptionen mit dieser neuartigen Therapieform eröffnet werden und wie das Gesundheitssystem diese Herausforderung auf der Kostenseite meistern wird.

Die FDA hat Elotuzumab (Empliciti^®) von BMS in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (EPd) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom (r/r MM), die zuvor mind. 2 Therapien mit Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor erhalten haben, zugelassen. In der randomisierten, offenen Phase-II-Studie ELOQUENT-3 (1) verdoppelte die Triple-Kombination EPd sowohl das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) als auch die Gesamtansprechrate (ORR) im Vergleich zur Zweierkombination Pd.

Die Mehrzahl der Splenischen Marginalzonen-Lymphome (SMZL) zeigt einen indolenten Verlauf, die Krankheit ist jedoch immer noch unheilbar, und ein signifikanter Anteil der Patienten (ca. 25-30%) hat eine Lebenserwartung < 5 Jahre. Molekulare Veränderungen sind vielversprechende Biomarker, die die Risikostratifizierung der Patienten verbessern können. Hauptziel der multizentrischen retrospektiven Studie IELSG46 war es, die Bedeutung molekularer Aspekte auf die krankheitsspezifische Prognose bei neu diagnostizierten SMZL-Patienten zu testen. Die Analyse umfasste 303 Patienten mit einer SMZL-Diagnose, die anhand der Milzhistologie bestätigt wurde.