Non-Hodgkin-Lymphom | Beiträge ab Seite 13

Die Hemmung des B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalwegs durch Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren war ein Meilenstein im Management der CLL und des kleinzelligen B-Zell-Lymphoms (small lymphocytic lymphoma, SLL). Mit Ibrutinib als BTK-Inhibitor (BTKi) der ersten Generation wurde bereits eine Vielzahl positiver Daten zur Effektivität dieses neuen Wirkprinzips gesammelt. Allerdings blockiert Ibrutinib neben der BTK auch Kinasen der TEC- und EGFR-Familie. Wegen dieser sog. Off-target-Hemmung sind unerwünschte kardio­toxische Effekte wie Vorhofflimmern (VHF) im Therapieverlauf nicht selten. Mit Zanubrutinib wurde ein irreversibler BTKi der nächsten Generation entwickelt, der die BTK potent und anhaltend hemmt, während Off-target-Kinasen weitgehend unbeeinflusst bleiben, erläuterte Prof. Dr. Peter Hillmen, Leeds, Großbritannien.

Mantelzell-Lymphome (MCL) machen etwa 3-10% aller Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) aus und sind überwiegend durch die Translokation t(11;14)(q13;q32) charakterisiert. Sie zählen zu den aggressiven lymphatischen Erkrankungen, werden oft erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert und weisen häufig Rezidive auf. In den letzten Jahren hat sich allerdings – auch aufgrund einer umfangreicheren molekularen Charakterisierung – eine Gruppe indolent verlaufender MCL herauskristallisiert: Die leukämischen, nicht-nodalen MCL durchlaufen häufig auch unbehandelt längere Zeit keinen Progress und haben Eingang in das letzte Update der WHO 2017 gefunden. Durch eine detailliertere molekulare Charakterisierung des MCL wurde klar, dass die unterschiedlichen Typen des MCL eine Vielzahl von genetischen Alterationen aufweisen, deren Analyse helfen könnte, neue Therapieansätze zu finden und die Patienten einer zielgerichteten – d.h. aggressiven oder eher zurückhaltenden – Therapie zuzuführen.

Auf dem EHA-Jahreskongress und der 16. ICML in Lugano sind viele Daten präsentiert worden, die unseren klinischen Alltag verändern werden, sagte Prof. Martin Dreyling, München. Im Rahmen einer Fachpresse-Workshops stellte er eine Reihe von Lymphom-Highlights vor.

Im Allgemeinen verläuft die chronische lymphatische Leukämie (CLL) indolent. Aus diesem Grund stehen die Lebensqualität des Patienten und die Verträglichkeit der Therapie, die über viele Jahre durchgeführt werden muss, im Vordergrund. Auf dem ASCO- sowie dem EHA-Kongress 2021 wurden Daten der Phase-III-Studie ELEVATE RR gezeigt, die einen Head-to-head-Vergleich zweier Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) unternahm.

Aus dem 3-jährigen Nachbeobachtungszeitraum der laufenden Phase-II L-MIND-Studie mit Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) wurden neue Daten bekanntgegeben: Insgesamt 80 der 81 aufgenommenen Studienpatienten, die Tafasitamab + Lenalidomid erhielten, wurden nach der etwa 3-jährigen Nachbeobachtung (>=35 Monate) in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (1). Die von einem unabhängigen Prüfkomitee (IRC) ausgewertete Langzeitanalyse zeigt, dass die mit Tafasitamab + Lenalidomid behandelten Patienten eine Gesamtansprechrate (ORR) von 57,5% (95%-KI =45,9%-68,5%; 46 von 80 Patienten) und eine vollständige Ansprechrate (CR) von 40% (32 von 80 Patienten) aufwiesen. Die mediane Ansprechdauer (DoR) betrug 43,9 Monate (95%-KI=26,1-NR), die mediane Gesamtüberlebenszeit (OS) 33,5 Monate (95%-KI=18,3-NR) und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) 11,6 Monate (95%-KI= 6,3-45,7).

Eine Studie an Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, die eine B-Zell-Depletion erhalten und wegen COVID-19 hospitalisiert wurden, hat ergeben, dass die Infektionskrankheit bei diesen Patienten länger andauert und mit einem massiv erhöhten Sterberisiko einhergeht. Caroline Besson, MD, PhD, vom Centre Hospitalier de Versailles in Le Chesnay, Frankreich, präsentierte die Ergebnisse dieser retrospektiven multizentrischen Studie auf dem EHA 2021.

Die autologe chimäre Anti-CD19-Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie KTE-X19 ist zur Behandlung des rezidivierten/refraktären Mantelzell-Lymphoms (rrMCL) zugelassen. In der ZUMA-2-Studie, in der KTE-X19 bei rrMCL-Patienten eingesetzt wurde, betrug (bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten) die objektive Ansprechrate (ORR) 92%. Ein Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 24 Monaten nach der Diagnose (POD24) ist ein Indikator für ein schlechteres Outcome. In Frage kommende Patienten mit rrMCL unterzogen sich einer Leukapherese und einer konditionierenden Chemotherapie, gefolgt von einer einzelnen Infusion von KTE-X19. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit wurden auf dem EHA für die 60 behandelten Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von ≥1 Jahr (Median, 17,5 Monate) berichtet, ebenso die Ergebnisse zur Sicherheit für alle 68 behandelten Patienten (1) .

Die globale, randomisierte Phase-3-Studie ALPINE  vergleicht Zanubrutinib mit Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer (r/r) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und kleinem lymphatischen Lymphom (SLL). Auf dem EHA wurden Ergebnisse einer vorgeplanten Zwischenanalyse präsentiert, die etwa 12 Monate nach der Aufnahme der ersten 415 von 652 Patienten durchgeführt wurde. Zanubrutinib zeigte im Vergleich zu Ibrutinib eine höhere Ansprechrate sowie ein verbessertes PFS (1).
 

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämieart bei Erwachsenen in der westlichen Welt (1). Viele der in der Regel älteren PatientInnen haben aufgrund ihres fortgeschrittenen Alters Begleiterkrankungen, die eine gut verträgliche Therapie erfordern (2,3). Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) sind bereits etablierter Standard in der Therapie der CLL (1). Allerdings zeigt die Erfahrung aus der täglichen Praxis, dass ein nicht unerheblicher Teil der Patienten die Therapie aufgrund von Unverträglichkeiten abbricht (4-6). Mit Acalabrutinib ist nun ein hochselektiver und potenter BTKi der 2. Generation für PatientInnen mit therapienaiver sowie rezidivierter/refraktärer CLL verfügbar (7). In den Zulassungsstudien zeigte Acalabrutinib bereits eine starke Wirksamkeit sowie ein überzeugendes Verträglichkeitsprofil. Die Ergebnisse einer Head-to-Head Studie mit dem BTKi der ersten Generation werden in Kürze auf dem ASCO präsentiert.

Die CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel (Kymriah^®*) wurde im Sommer 2018 auf Basis der zulassungsrelevanten globalen Phase-II-Studie JULIET (1) in der EU zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach 2 oder mehr Linien einer systemischen Therapie (2). In der Studie hatte sich unter dem Einfluss der CAR-T-Zellen bei handhabbarem Sicherheitsprofil eine hohe Rate an anhaltenden Remissionen gezeigt. Wie Prof. Dr. Ulrich Jäger, Wien, und Kollegen beim ASH 2020 berichteten, konnten die positiven Wirksamkeitsdaten von Tisagenlecleucel nun auch im Langzeitverlauf über 40 Monate bestätigt werden (3). Zudem identifizierten die Forscher potenzielle prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf die CAR-T-Zell-Therapie.

Kombinationsregime mit Venetoclax (Venclyxto^®) ermöglichen die chemotherapiefreie und dabei zeitlich begrenzte Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Für die nicht vorbehandelte CLL kann der BCL2-Inhibitor in Kombination mit Obinutuzumab (VenO, Behandlungsdauer < 1 Jahr) eingesetzt werden. Für die rezidivierte/refraktäre (r/r) CLL erfolgt die Therapie in Kombination mit Rituximab (VenR, Behandlungsdauer 24 Monate). Nun wurden neue Ergebnisse vorgestellt, die die Tragfähigkeit dieser zeitlich begrenzten Therapien untermauern: Sowohl für die noch laufende Phase-III-Studie CLL14 zur Erstlinientherapie als auch für die Phase-III-Studie MURANO bei r/r CLL liegen nun jeweils Daten zum Zeitpunkt von 3 Jahren nach Behandlungsende vor, die bei vielen Patienten ein langanhaltendes Ansprechen zeigen.

Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapien haben in klinischen Studien im Falle der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) bislang deutlich geringere Ansprechraten gezeigt als bei der akuten B-Zell-Leukämie (ALL) und dem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom. Ein Defekt der T-Zellen bei der CLL – bedingt durch die Krankheit oder die Vortherapie – behindert ihre Ex-vivo-Expansion und das Ansprechen der Patienten auf die CAR-T-Zellen. Die Behandlung von CLL-Patienten mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib vor der Leukapherese verbesserte jedoch die Ex-vivo-Expansion der Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie Tisagenlecleucel; zudem wurde die Wirksamkeit der Therapie in Maus-Xenograft-Modellen bei gleichzeitiger Gabe von Ibrutinib erhöht. Auch zeigten Studien bei rezidivierten/refraktären CLL-Patienten mit den Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapien CTL119 und JCAR014 ein verbessertes Ansprechen bei Kombination mit Ibrutinib.

Der Transkriptionsfaktor BCL11A unterdrückt die Produktion von fetalem Hämoglobin (Hb), was zur Expression von adultem Hb führt. Bei Erkrankungen, die auf Defekten der Hb-Produktion beruhen, könnte eine erhöhte Produktion von fetalem Hb die Anämie mildern und im Falle der transfusionspflichtigen &beta;-Thalassämie (TDT) die Notwendigkeit von Bluttransfusionen verringern bzw. bei der Sichelzellkrankheit (SCD) vasookklusiven Krisen (VOC) vorbeugen. Um potenziell kurative Spiegel von fetalem Hb zu erzielen, wird die erythroide Enhancer-Region des BCL11A-Gens in hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen der Patienten mittels CRISPR-Cas9 ex vivo editiert; die editierten Zellen (CTX001) werden nach Myeloablation reinfundiert. Erste Daten von 7 TDT-Patienten ca. 4-21 Monate nach Infusion von CTX001 sowie von 3 SCD-Patienten (nach ca. 4 bzw. 17 Monaten) liegen nun vor (1).

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Polatuzumab vedotin kann das Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreie Überleben (PFS) von vorbehandelten Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) signifikant verlängern. Dies bestätigen neue Daten der Zulassungsstudie GO29365. Auf dem 62. ASH wurden ein längerer Follow-up gezeigt und vorläufige Daten einer erweiterten Kohorte präsentiert.

Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) gehören Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) mittlerweile zum Therapiestandard. Allerdings gehen sie mit starken Nebenwirkungen einher, welche therapielimitierend sein können. Der jetzt zugelassene BTKi der 2. Generation Acalabrutinib ist möglicherweise besser verträglich.

Diffus großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) treten bei älteren Patienten überproportional häufig auf. Aufgrund der sich ändernden Altersstruktur in Deutschland muss daher in Zukunft mit immer mehr älteren Patienten mit aggressiven Lymphomen gerechnet werden. Lag der Anteil der &gt; 70-Jährigen 1950 noch bei 6% und der der &gt; 80-Jährigen bei 1%, liegt in der Alterspyramide von 2020 der Anteil der &gt; 70-Jährigen bei 16% und bei &gt; 80-Jährigen bei 7%. Die Therapieentscheidung, ob ein palliatives oder kuratives Konzept verfolgt werden soll, ist bei älteren Patienten mit DLBCL oft schwierig und hängt neben Begleiterkrankungen auch von psychischen, sozialen (Umgebung, Betreuung) und Behandler-bedingten Faktoren ab. Im Gegensatz zu anderen lymphatischen Neoplasien wie z.B. der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) oder dem Multiplen Myelom, wo sich enorme Fortschritte durch neue Therapieansätze in den letzten Jahren gezeigt haben, konnten bei den aggressiven Lymphomen, insbesondere bei den älteren Patienten, keine wesentlichen Verbesserungen im Ansprechen (ORR) und Gesamtüberleben (OS) erreicht werden (1).

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie des Erwachsenen in Deutschland und durch einen sehr heterogenen Verlauf gekennzeichnet. Während manche Patienten zeitlebens keine Therapie benötigen und eine normale Lebenserwartung haben, sind schwere Verläufe auch 2020 eine große Herausforderung. Der Krankheitsverlauf lässt sich meist gut durch klinische und v.a. genetische Risikofaktoren und den prognostischen Index CLL-IPI (international prognostic index) abschätzen. Mit der Zulassung von BTK- und BCL2-Inhibitoren zur Behandlung der CLL wird der bisherige Standard der Immunchemotherapie zunehmend auch aus der Erstlinie verdrängt. Hiervon profitieren besonders Hochrisiko-Patienten mit unmutiertem IGHV und/oder einem mutierten oder deletierten TP53-Status. Der Artikel gibt eine praxisorientierte Empfehlung zu zugelassenen Behandlungsoptionen unterschiedlicher Risikogruppen.

Für CD19+ refraktäre oder rezidivierte Non-Hodgkin-Lymphome (r/r NHL) oder die akute lymphatische Leukämie (r/r ALL) gibt es seit wenigen Jahren neue Hoffnung in Form von genetisch veränderten T-Zellen, die einen CD19-spezifischen chimären Antigen-Rezeptor (CAR) auf ihrer Zelloberfläche tragen. Je nach Grundkrankheit werden mit CAR-T-Zellen Therapieerfolge bei 40-90% der Patienten beobachtet und teilweise langanhaltende Remissionen erreicht. Somit können CAR-T-Zellen eine Alternative zur allogenen Stammzelltransplantation für Patienten darstellen, die aufgrund ihres hohen Alters oder Komorbiditäten nicht mehr für eine (zweite) Stammzelltransplantation in Frage kommen. Allerdings gehen mit der CAR-T-Zell-Therapie auch ernste Nebenwirkungen einher, darunter das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), Neurotoxizität (ICANS), B-Zell-Aplasie und länger anhaltende Zytopenien. Eine Behandlung mit CAR-T-Zellen ist in bislang etwa 30 Kliniken in Deutschland verfügbar. Es bedarf allerdings noch einer komplexen Analyse klinischer und laborchemischer Parameter, um die Patientengruppen zu definieren, die auf diese innovative Therapieform am besten und nachhaltig ansprechen. Hier berichten wir über die Erfahrung mit CAR-T-Zellen in Heidelberg, einem der größten CAR-T-Zentren in Europa, an dem bislang über 50 Behandlungen mit CAR-T-Zellen erfolgt sind.

 

Das Angioimmunoblastische T-Zell-Lymphom (AITL) und das Anaplastisch-großzellige Lymphom (ALCL) sind Subgruppen des aggressiven neoplastischen peripheren T-Zell-Lymphoms (PTCL). Als Standardtherapie wird nach wie vor CH(E)OP empfohlen, auch wenn beim AITL und ALCL in jüngster Zeit vielversprechende Fortschritte in Diagnose und Therapie gemacht wurden und die WHO-Klassifikation 2017 genauere molekulare Charakterisierungen und bessere Möglichkeiten zur Prognosestellung bei beiden Subtypen aufgegriffen hat. Studien ausschließlich mit AITL- oder ALCL-Patienten sind aufgrund der niedrigen Inzidenz schwer durchzuführen. Daher werden zumeist mehrere Subtypen des PTCL in Studien eingeschlossen und dann in den Resultaten unterschieden.