Non-Hodgkin-Lymphom | Beiträge ab Seite 9

Welchen Stellenwert haben CAR-T-Zellen für die Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL), in welcher Therapielinie sollten sie eingesetzt werden und können bispezifische Antikörper (BsAbs) hinsichtlich ihres kurativen Potenzials künftig mit CAR-T-Zellen gleichziehen? Diese Fragen wurden bei einem Symposium im Rahmen der Jahrestagung der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) 2023 in Paris, Frankreich, diskutiert.

Anlässlich des 49. Kongresses der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) in Paris wurde der aktuelle Stellenwert von CAR-T-Zell-Therapien beim Großzelligen B-Zell-Lymphom (LBCL) und ein möglicher Ausbau der Therapiemöglichkeiten mit diesem Ansatz diskutiert.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat eine positive Empfehlung für die Zulassung des reversiblen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors (BTKi) Pirtobrutinib ausgesprochen. Danach ist Pirtobrutinib als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) indiziert, die zuvor mit einem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor behandelt wurden (1).

Glofitamab ist als erster bispezifischer Antikörper für erwachsene Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) ab dem 2. Rezidiv empfohlen worden. Ergebnisse der Phase-I/II-Zulassungsstudie NP30179 bestätigen eine sehr gute Wirksamkeit sowie ein gut handhabbares Sicherheitsprofil, selbst bei intensiv vorbehandelten Patient:innen.

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) nimmt sehr heterogene Verläufe. Im CLL-Management haben zielgerichtete Therapien wie Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi), BCL-2-Inhibitoren und Anti-CD20-Antikörper der Chemo­immuntherapie (CIT) inzwischen den Rang abgelaufen. Die neuen Substanzen greifen in B-Zell-Rezeptor-Signalübertragung und Zelltod-Regulation ein, sind aber vor Resistenzentwicklung noch nicht gefeit. Ein umfassendes CLL-Profiling könnte tiefere Einblicke in die Onkogenese der CLL bieten sowie Therapieentscheidungen und Verlaufsprognosen bereichern.

Die Tablettenformulierung von Acalabrutinib ist in der Europäischen Union (EU) für die Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen worden (1). Die Zulassung basiert auf den ELEVATE-PLUS-Studien. Diese zeigen, dass die Acalabrutinib-Kapsel- und -Tablettenformulierungen bioäquivalent sind (2). Die Filmtabletten sind ab dem 15. März 2023 im Markt verfügbar. Sie können zusammen mit Magensäure-reduzierenden Wirkstoffen verabreicht werden, was die Therapieoptionen für viele Patient:innen erweitert (2).

Die Prävalenz von primären (PID) und sekundären Immundefekten (SID) in der hämato-onkologischen Praxis nimmt zu. So lautet ein Ergebnis der aktuellen Analyse von Krankenkassen-Routinedaten zur Diagnose sekundärer Immundefizienz bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten in Deutschland. Die Analyse auf Basis der Daten von bundesweit 4,5 Millionen Versicherten bei gesetzlichen Krankenkassen (GKV) in einem Zeitraum von 2017 – 2019 wurde erstmals auf dem DGHO-Kongress 2022 veröffentlicht.¹

Marginalzonenlymphome (MZL) gehören zur Familie der indolenten B-Zell-Lymphome und machen etwa 8-12% aller Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) aus. Mit einer geschätzten Inzidenzrate von 20-30/1 Million/Jahr sind MZL sehr selten. Das mediane Alter bei Diagnose liegt bei ca. 65 Jahren. Speziell für MZL-Patient:innen waren bis Oktober 2022 in Deutschland keine Arzneimittel zugelassen. Das hat sich seit dem 28.10.2022 geändert: An diesem Tag wurde der Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor Zanubrutinib zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit MZL zugelassen, was einen bedeutenden Meilenstein für die Betroffenen darstellt.

 

Die Behandlung maligner Lymphome verbessern, das ist die Motivation der German Lymphoma Alliance e.V. (GLA). Als zentrale Lymphom-Studiengruppe koordiniert sie klinische Studien sowie präklinische Forschung. Auf dem ASH 2022 bekamen die Ergebnisse zweier Studien große Aufmerksamkeit, die jeweils einen neuen Therapiestandard setzen: Prof. Dr. Martin Dreyling, München, stellte die Ergebnisse der TRIANGLE-Studie mit Ibrutinib beim Mantelzelllymphom (MCL) vor (1). Prof. Dr. Gerald Illerhaus, Stuttgart, präsentierte die Interimsanalyse der Studie MATRix/IELSG43. Darin wurden eine Hochdosis-Chemotherapie vs. konventionelle Chemotherapie gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) bei Patient:innen mit primär zerebralen Lymphomen evaluiert (2).

Zanubrutinib wurde 2022 von der Europäischen Kommission zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit Marginalzonenlymphom (MZL) und mit therapie-naiver (TN) oder rezidivierter/refraktärer (r/r) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen. Im Rahmen einer Pressekonferenz wurde der positive Nutzen des Wirkstoffs für beide Indikationen betont.

Im Dezember 2022 hat die Europäische Kommission Loncastuximab-Tesirin zugelassen (1). Das CD19-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) wird voraussichtlich ab Mai 2023 zur Verfügung stehen und eröffnet eine neue Chance für intensiv vorbehandelte Patient:innen mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL).

Im Journal of Clinical Oncology (JCO) wurden kürzlich Ergebnisse der Expansionskohorte zum großzelligen B-Zell-Lymphom (LBCL) der multizentrischen EPCORE NHL-1-Studie veröffentlicht (1). Die Daten zeigen gemäß den Autor:innen ein schnelles, tiefes und anhaltendes Ansprechen auf Epcoritamab bei einer stark vorbehandelten, heterogenen Patient:innenpopulation. Die Phase-I/II-Studie EPCORE NHL-1 untersucht den in klinischer Prüfung befindlichen, subkutan verabreichten bispezifischen Antikörper als Monotherapie bei Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r), CD20-positivem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich des LBCL und des diffusen LBCL (DLBCL) nach mindestens 2 Vortherapien. Die LBCL-Expansionskohorte umfasst 157 Patient:innen, inklusive 139 mit DLBCL, dem am häufigsten auftretenden Subtyp des LBCL. Sie hatten im Median bereits 3 Vortherapien zur Behandlung ihres Lymphoms (Spannweite: 2-11) und die Diagnose im Median vor 19 Monaten erhalten (1). 61,1% der eingeschlossenen Patient:innen waren refraktär gegenüber ihrer Erstlinientherapie, 75,8% waren refraktär gegenüber 2 oder mehr aufeinanderfolgenden Therapielinien (1).

Eine auf der 64. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2022 vorgestellte Ad-hoc-Analyse untersuchte den potenziellen Einfluss von Polatuzumab Vedotin in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (Pola-R-CHP) auf eine mögliche Zweitlinientherapie beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) (1). Die Ergebnisse zeigten, dass der Einsatz von Pola-R-CHP als Erstlinientherapie bei Patient:innen mit einem IPI (internationaler prognostischer Index für Non-Hodgkin Lymphome) 2-5 das Risiko für eine mögliche Zweitlinientherapie innerhalb eines 10-Jahreszeitraums um 27% reduzieren kann (2). Die möglichen Zweitlinientherapien werden durch den Einsatz von Pola-R-CHP als Erstlinientherapie hingegen nicht beeinflusst.

Im Oktober 2022 wurde die Zulassung von Axicabtagen-Ciloleucel erweitert. Die CAR-T-Zelltherapie kann seitdem zur Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und hochmalignem B-Zell-Lymphom (HGBL) in der Zweitlinie eingesetzt werden. Basis dafür waren die positiven Ergebnisse der ZUMA-7 Studie. Bereits im September 2022 war die Zulassung für Brexucabtagen-Autoleucel erweitert worden. Damit steht erstmals eine CAR-T-Zelltherapie für erwachsene Patient:innen ab 26 Jahre mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (r/r ALL) zur Verfügung. Grundlage dafür waren Daten der ZUMA-3 Studie.

Die standardmäßige Erstlinien-Behandlung von Lymphomen mit R-CHOP zieht oftmals eine rezidivierte oder refraktäre (r/r) Form nach sich. Da frühere Folgetherapien nur sehr wenigen Patient:innen helfen konnten, entstand ein medical need, welcher vergleichsweise effektiv von der CAR-T-Zell-Therapie bedient wird. Wurde sie anfangs nur in späten Therapielinien eingesetzt, so konnte sie sich aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit nunmehr weiter nach vorne schieben, wie Prof. Dr. med. Andreas Mackensen, Uniklinikum Erlangen, konstatierte. 

Die Kombination aus Bendamustin und Rituximab (BR) ist eine etablierte Induktionstherapie für Patient:innen mit zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL): Sie zeichnet sich durch hohe Wirksamkeit aus – sowohl bei Erkrankten, die für eine Transplantation geeignet sind (SWOG 1106-Studie (1)), als auch bei jenen, die dafür nicht infrage kommen (2, 3)). Da die Patient:innen nach der BR-Induktion jedoch im Laufe der Zeit unweigerlich einen Rückfall erleiden, besteht ein hohes Interesse daran, die Induktionstherapie durch Einbeziehen neuer Substanzen noch effektiver zu machen (4). Nun zeigen aktuelle Daten einer Phase-II-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 vorgestellt wurden, dass mit der Kombination Bendamustin, Obinutuzumab und Venetoclax Ansprechraten möglich sind, die in früheren Studien mit BR nicht erreicht wurden (5).

Das gegen das B-Zell-Antigen CD79b gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Polatuzumab Vedotin (Pola) ist in Kombination mit Bendamustin und Rituximab zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem (r/r) diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) zugelassen, die nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation in Frage kommen. Zudem wird Pola in Kombination mit R-CHP* zur Behandlung des zuvor unbehandelten DLBCL eingesetzt. Ungeklärt ist bislang die optimale Folgetherapie nach Entwicklung einer Resistenz gegenüber Pola-basierten Therapien. Eine In-vitro-Untersuchung, ergänzt durch Studien am Tiermodell, legt nun nahe, dass eine erneute Behandlung mit Pola in Kombination mit Rituximab ein rationaler Ansatz sein könnte, unabhängig vom zugrundeliegenden Resistenzmechanismus. Die Daten wurden bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 als Poster vorgestellt (1).

Am 21. Dezember 2022 hat die Europäische Kommission eine bedingte Zulassung für Loncastuximab-Tesirin erteilt (1). Diese erstreckt sich auf die Behandlung des rezidivierenden oder refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (r/r DLBCL) und folgt auf eine positive Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) im September (2).

In der Therapie des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) mit dem bispezifischen monoklonalen Antikörper Mosunetuzumab zeigte sich anhand von Biomarkeranalysen der Vorteil einer schrittweisen Aufdosierung zur Vorbeugung eines Zytokin-Freisetzungs-Syndroms (CRS=cytokine release syndrom). Mosunetuzumab ist ein bispezifischer Anti-CD20/CD3-Antikörper, der T-Zellen veranlasst, sich gegen CD20-exprimierende B-Zellen zu richten. Die gezielte Abtötung von B-Zellen wird nur bei gleichzeitiger Bindung an CD20 auf B-Zellen und CD3 auf T-Zellen beobachtet.