MPN | Beiträge ab Seite 3

Die WHO-Klassifikation der Tumoren beruht auf klinischen, morphologischen, immunphänotypischen, molekularen und zytogenetischen Daten und ist der anerkannte Standard für die Diagnostik, klinische Forschung und Epidemio­logie von Malignomen. In der 5. Edition der WHO-Klassifikation der hämatologischen Neoplasien erhalten neben klinischen und morphologischen Merkmalen v.a. neue Erkenntnisse aus der Molekulargenetik mit Schwerpunkt auf therapeutisch und prognostisch relevanten Veränderungen eine größere Bedeutung. Die Molekular- und Zyto­genetik wird prominenter – insbesondere die myeloischen Neoplasien werden zunehmend über chromosomale oder molekulare Aberrationen definiert. Bisher war das revidierte Internationale Prognose-Score-System (IPSS-R) der Standard für die Risikostratifizierung der Myelodysplastischen Neoplasien (MDS). Auf ihn folgt der IPSS-M, der somatische Mutationen mitberücksichtigt.

Ruxolitinib ist ein selektiver Inhibitor der Januskinasen 1 und 2, wodurch die Zytokin-induzierte Phosphorylierung von STAT3 (Signal transducer and activator of transcription) im Blut gehemmt wird. Bei der Myelofibrose (MF) liegt eine Dysregulation der JAK1- und JAK2-Signalwege vor. Ruxolitinib ist zur Behandlung myeloproliferativer Neoplasien (MPN) zugelassen und hat in der COMFORT-1-Studie bei Patient:innen mit intermediärer oder high-risk MF nach 5 Jahren Nachbeobachtung ein signifikant längeres Überleben und eine signifikant verbesserte Symptomkontrolle gezeigt, wie Prof. Dr. Paul Graf La Rosée, Chefarzt am Schwarzwald-Baar Klinikum in Villingen-Schwenningen, aufzeigte (1).

Das Leben mit Polycythaemia Vera (PV) stellt Betroffene vor viele Herausforderungen. Unsicherheiten in Bezug auf die Behandlungsmöglichkeiten oder den Krankheitsverlauf sind an der Tagesordnung – und nicht immer ist bei dieser seltenen Erkrankung eine Expertin/ein Experte verfügbar, um alle Fragen zu beantworten. Die digitale Sprechstunde „Ask an Expert“ zur Polycythaemia Vera gibt Betroffenen die Möglichkeit, ihre individuellen Fragen an erfahrene Experten auf dem Fachgebiet der myeloproliferativen Erkrankungen am 21. November 2022 zu stellen.

Bisher haben nur wenige Studien untersucht, ob bei Myelofibrose (MF) eine frühere Intervention mit einer zielgerichteten Therapie Auswirkungen auf das Ansprechen und Gesamtüberleben (OS) hat. In einer gepoolten Analyse der COMFORT-I- und -II-Studien zeigte sich, dass Patient:innen, die bei der Randomisierung oder nach einem Crossover von Placebo (PBO) oder der besten verfügbaren Therapie (BAT) Ruxolitinib erhielten, ein besseres Überleben hatten (1).

Eine Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b hat die für die Patient:innen mit Polycythaemia vera (PV) wichtigen Therapieziele erreicht: Eine gute Lebensqualität bedingt durch die geringere Symptomlast und wenige notwendige Phlebotomien sowie die Verbesserung des ereignisfreien Überlebens (EFS). Ropeginterferon alfa-2b besitzt außerdem das Potenzial, das Myelofibrose-Risiko zu vermindern.

Pacritinib ist ein neuer JAK2/IRAK1-Inhibitor, der bei Patient:innen mit Myelofibrose (MF) eine klinisch signifikante Aktivität gezeigt hat, einschließlich in der Gruppe mit Thrombozytopenie. Eine Sicherheitsanalyse zeigt, dass das Sicherheitsprofil von Pacritinib in einer Dosierung von 200 mg bid vergleichbar oder besser ist als das der besten verfügbaren Therapie (BAT), Ruxolitinib eingeschlossen.

Thromboembolische Ereignisse (TE) sind die häufigsten und schwerwiegendsten Komplikationen bei der Polycythaemia vera (PV). Entsprechend wichtig ist die Identifikation von Faktoren, die zur Risikoabschätzung herangezogen werden können. Ein vielversprechender Kandidat ist das C-reaktive Protein (CRP). Wie in der PV TE und CRP korrelieren.

Thromboembolische Ereignisse sind eine wichtige Komplikation der Polycythaemia Vera (PV) und stellen die häufigste Ursache für deren Mortalität und Morbidität dar. Zu den etablierten Risikofaktoren für Thrombosen bei PV-Patient:innen zählen ein Alter über 60 Jahre, thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte, eine Leukozytose und kardiovaskuläre Risikofaktoren (1). In einer retrospektiven Analyse konnte gezeigt werden, dass die Allelfrequenz der PV-assoziierten JAK2V617F-Mutation ebenfalls einen starken prädiktiven Marker für das Auftreten von venösen Thrombosen darstellt (2).

Der JAK-Inhibitor Ruxolitinib ist als Zweitlinientherapie bei Patient:innen mit Polycythaemia Vera (PV) zugelassen, die gegen Hydroxyharnstoff (HU) resistent/intolerant sind. Da in den zulassungsrelevanten Studien ältere Patient:innen unterrepräsentiert waren, wurde nun in einer Real-World-Studie evaluiert, ob Ruxolitinib in der Versorgungsroutine auch bei älteren PV-Patient:innen ab einem Alter von 75 Jahren sicher anwendbar und vergleichbar wirksam ist. Wie bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2021 zu hören war, ist dies tatsächlich der Fall. Die älteren Patient:innen sollten aber einem engeren hämatologischen Monitoring unterliegen (1).
 

In die aktuelle Fachinformation für den oralen JAK-Inhibitor Ruxolitinib wurden neue Dosierungsempfehlungen zur Behandlung von krankheitsbedingter
Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose (MF) aufgenommen (1). Diese geben eine differenziertere Dosierung zu Therapiebeginn sowie eine Dosisanpassung vor, wenn im Behandlungsverlauf eine Thrombozytopenie auftritt (1).

Patienten, die an myeloproliferativen Neoplasien (MPN) wie Polycythaemia vera (PV), Essentieller Thrombozythämie (ET) oder Myelofibrose (MF) leiden, haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein deutlich erhöhtes Risiko für venöse und arterielle Thrombosen, die mit erhöhter Morbidität und Mortalität einhergehen (1, 2). Eine britische Kohortenstudie untersuchte auf Basis des großen landeseigenen Patientenregisters Clinical Practice Research Datalink (CPRD), ob die kardiovaskuläre Gesundheit und das Thromboserisiko von MPN-Patienten in der Primärversorgung im Vereinigten Königreich genug Beachtung findet (3). Es wurde deutlich, dass bezüglich des Managements kardiovaskulärer Risiken Optimierungsbedarf besteht.

Die Myelofibrose (MF) ist eine chronische, myeloproliferative Erkrankung, die durch Knochenmarkfibrose, Spleno­megalie und Anämie/Zytopenie charakterisiert ist (1). Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi^®*) stellt bei primärer (PMF) und Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose (Post-PV-MF) oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelo­fibrose (Post-ET-MF) die erste zugelassene medikamentöse Therapie bei symptomatischer Splenomegalie oder krankheitsbedingten Symptomen dar (2). In der Phase-III-Studie COMFORT-II war Ruxolitinib hinsichtlich der Symptom­kontrolle und der Verminderung des Milzvolumens gegenüber Standardtherapien überlegen und zeigte eine gute ­Verträglichkeit (3, 4). Daten aus der gepoolten 5-Jahres-Analyse beider Studien legten zudem nahe, dass Ruxolitinib auch einen günstigen Effekt auf das Gesamtüberleben (OS) der Patienten hat (medianes OS 5,3 vs. 3,8 Monate in der ITT-Population; HR=0,70) (5). Real-World-Daten, die beim diesjährigen EHA-Kongress vorgestellt wurden, spiegeln den therapeutischen Stellenwert von Ruxolitinib auch im klinischen Versorgungsalltag wider (6, 7).

Die Myelofibrose (MF) ist eine chronische, myeloproliferative Erkrankung, die durch Knochenmarkfibrose, Splenomegalie und Anämie/Zytopenie charakterisiert ist (1). Eine Behandlung mit dem potenten JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib bewirkte in klinischen Studien eine Verbesserung der MF-bezogenen Symptome; Post-hoc-Analysen legten zudem eine Verlängerung des Gesamtüberlebens der Patienten nahe (2, 3). Nun zeigt eine aktuelle, beim EHA-Kongress 2021 vorgestellte Post-hoc-Analyse der Phase-IIIb-Studie JUMP (4), dass die Ruxolitinib-Therapie bei Patienten mit ausgeprägter und weniger ausgeprägter Knochenmarkfibrose mit verbessertem Milzansprechen und einem Überlebensvorteil assoziiert war, der allerdings bei starker Fibrose weniger ausgeprägt war. Der klinische Nutzen eines frühen Einsatzes von Ruxolitinib konnte unabhängig vom Ausmaß der Knochenmarkfibrose zu Therapiebeginn bestätigt werden (5).

In dieser Ausgabe unseres Journals wollen wir Ihnen die folgenden Studien vorstellen: TRANSFORM-1: Primäre und sekundäre Myelofibrose & TRANSFORM-2: Vorbehandelte primäre und sekundäre Myelofibrose.

Die Stratifizierung sollte bei Diagnose und regelmäßig im Krankheitsverlauf erfolgen, um einen möglichen Übergang von einer Niedrig- in eine Hochrisiko-PV nicht zu übersehen (1). Die empfohlene Primärtherapie bei Hochrisiko-PV ist eine medikamentöse zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea (HU) oder Interferon alpha, die bei HU-Resistenz/-Intoleranz durch eine Zweitlinientherapie ersetzt wird, etwa mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi^®) (2, 3, 4). Real-World-Daten legen nahe, dass Hochrisiko-Patienten, die den Großteil der PV-Patienten ausmachen, im Versorgungsalltag oftmals nicht erkannt werden und entgegen der Leitlinienempfehlungen weiterhin Phlebotomien anstelle einer zytoreduktiven Primärtherapie erhalten (5).

Eine Behandlung mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi^®*) kann bei Hydroxyurea (HU)-resistenten bzw. -intoleranten Patienten mit Polycythaemia Vera (PV), die keine vergrößerte Milz haben, im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie (BAT) im Langzeitverlauf über 5 Jahre zu einer anhaltenden Hämatokritsenkung mit vermindertem Phlebotomiebedarf und einem Rückgang thromboembolischer Ereignisse (TEs) führen. Zudem können sich die ­PV-assoziierten Symptome und die Lebensqualität der Patienten verbessern, wie die unten beschriebenen Ergebnisse der 5-Jahres-Daten der Phase-III-Studie RESPONSE-2 zeigen, die im Rahmen einer Posterpräsentation bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2020 präsentiert wurden (1). Aktuelle Ergebnisse einer internationalen ­multizentrischen Be­obachtungsstudie bestätigen darüber hinaus, dass es auch unter klinischen Alltagsbedingungen zu einer anhaltenden Hämatokrit­senkung über 52 Wochen und Symptomverbesserung bei PV kommen kann (2).

Die systemische Mastozytose (SM) ist eine hämatologische Erkrankung, die durch die Expansion klonaler neoplastischer Mastzellen und deren Infiltration in Knochenmark und verschiedene Organsysteme verursacht wird. Die lebensbedrohlich verlaufenden, fortgeschrittenen Formen der SM (advSM) werden in die drei Subtypen aggressive SM (ASM), SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und Mastzellleukämie (MCL) unterteilt und von der schwelenden SM (SSM) sowie der indolenten SM (ISM) mit nahezu normaler Lebenserwartung abgegrenzt (1). Für die Behandlung erwachsener Patienten mit advSM steht Midostaurin (Rydapt^®*) als Monotherapie zur Verfügung. Italienische Wissenschaftler entdeckten nun einen Marker, der indolente von allen anderen Formen der Erkrankung (außer der SSM) zu unterscheiden hilft und eine Assoziation mit dem Überleben (OS) der Patienten zeigt. Die Ergebnisse der Untersuchung wurden bei der virtuellen Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2020 als e-Poster präsentiert (2).

Patienten mit Polycythaemia Vera (PV) sind einem erhöhten Risiko für Morbidität und Mortalität ausgesetzt – aufgrund von thromboembolischen Ereignissen (TE) und dadurch, dass die Erkrankung in eine sekundäre akute myeloische Leukämie (sAML) oder eine sekundäre Myelofibrose (Post-PV Myelofibrose) übergehen kann. Die PV ist mit einer hohen Krankheitslast assoziiert, die die Lebensqualität betroffener Patienten häufig stark einschränkt. 30-40% der Betroffenen entwickeln eine Splenomegalie (1). Eine nicht-interventionelle Phase-IV-Beobachtungsstudie, deren Interimsdaten als e-Poster im Rahmen der virtuellen Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2020 präsentiert wurden (1), evaluierte Erkrankungsprofil und Krankheitslast bei Hydroxyurea (HU)-resistenten/-intoleranten PV-Patienten, die unter Alltagsbedingungen mit Ruxolitinib (Jakavi^®*) behandelt wurden. Unter der Behandlung mit dem JAK-Inhibitor wurde der Hämatokrit nachhaltig gesenkt und die Phlebotomie-Unabhängigkeit der Patienten verbesserte sich deutlich.

Die Polycythaemia vera (PV) gehört ebenso wie die Essentielle Thrombozythämie (ET) und die Primäre Myelofibrose (PMF) zur Gruppe der Philadelphia-Chromosom-negativen (Ph-) chronischen Myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Die PV ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz zwischen 0,4% und 2,8% pro 100.000 Einwohner pro Jahr in Europa. Das mediane Lebensalter bei Erstdiagnose liegt zwischen 60 und 65 Jahren, kann aber in allen Altersgruppen auftreten. Vererbbar ist die PV nach aktuellen Erkenntnissen nicht, familiäre Häufungen kommen aber vor.