Neutropenie | Beiträge ab Seite 2

Seit 19. Mai 2021 ist Venetoclax zusammen mit einer hypomethylierenden Substanz (HMA) für Patient:innen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) zugelassen, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind. Basis für die Zulassung ist die Phase-III-Studie VIALE-A, in der die Remissionsrate durch die Hinzunahme von Venetoclax zu Azacitidin mehr als verdoppelt und das Überleben um 5 Monate verlängert werden konnte (1).

Die myelodysplastischen Syndrome (MDS) umfassen eine Gruppe klonaler Stammzellerkrankungen, die gekennzeichnet sind durch Ausreifungsstörungen (Dysplasien) der Hämatopoese mit einer oder mehreren peripheren Zytopenie(n). Bei den meist älteren Patient:innen führen eine symptomatische Anämie, Blutungen oder Infektionen zur Diagnose. MDS zeigen klinisch und pathologisch Gemeinsamkeiten mit der akuten myeloischen Leukämie (AML). Primäres Unterscheidungsmerkmal bei der Diagnosestellung ist der niedrigere Blastenanteil im Knochenmark und im peripheren Blut (< 20%). Je nach Konstellation kann es im Verlauf häufig zum Übergang in eine AML kommen. Zytogenetische und molekulargenetische Aberrationen können bei den meisten MDS-Patient:innen nachgewiesen werden und fließen wie der Blastenanteil im Knochenmark und periphere Zytopenien in die Klassifikation nach WHO (World Health Organization) ein. Die hierauf auch basierende Risikoeinteilung als Niedrig- oder Hochrisiko-MDS ermöglicht eine Abschätzung der Prognose und ist somit von herausragender Wichtigkeit, da es ein weites Spektrum an Therapieintensität gibt (1).

Der PI3K-Inhibitor Copanlisib (C) ist als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem follikulären Lymphom zugelassen, die nach ≥ 2 systemischen Therapien einen Progress erlitten haben. Rituximab (R) wurde als Monotherapie für Patienten mit rezidiviertem indolenten NHL (iNHL) zugelassen, die ein verlängertes progressionsfreies und behandlungsfreies Intervall nach der letzten R-basierten Therapie aufweisen oder keine Chemotherapie erhalten können. Die Phase-III-Studie CHRONOS-3 (NCT02367040) bei Patienten mit rezidiviertem iNHL, die mit C + R vs. Placebo + R behandelt wurden, erreichte ihren primären Endpunkt mit einer signifikanten 48%igen Risikoreduktion für Progress oder Tod (Matasar et al. AACR 2021). Auf dem ASCO wurde eine vorgeplante Subgruppenanalyse bei Patienten mit rezidiviertem FL oder Mantelzelllymphom (MCL) präsentiert (1).

Die Hemmung des B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalwegs durch Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren war ein Meilenstein im Management der CLL und des kleinzelligen B-Zell-Lymphoms (small lymphocytic lymphoma, SLL). Mit Ibrutinib als BTK-Inhibitor (BTKi) der ersten Generation wurde bereits eine Vielzahl positiver Daten zur Effektivität dieses neuen Wirkprinzips gesammelt. Allerdings blockiert Ibrutinib neben der BTK auch Kinasen der TEC- und EGFR-Familie. Wegen dieser sog. Off-target-Hemmung sind unerwünschte kardio­toxische Effekte wie Vorhofflimmern (VHF) im Therapieverlauf nicht selten. Mit Zanubrutinib wurde ein irreversibler BTKi der nächsten Generation entwickelt, der die BTK potent und anhaltend hemmt, während Off-target-Kinasen weitgehend unbeeinflusst bleiben, erläuterte Prof. Dr. Peter Hillmen, Leeds, Großbritannien.

Die Europäische Kommission (EMA) hat eine bedingte Marktzulassung für Idecabtagen vicleucel (Ide-Cel) erteilt. Somit ist Ide-cel die erste („first-in-class“) gegen das B-Zell-Reifungsantigen (B-cell maturation antigen; BCMA) gerichtete chimäre Antigenrezeptor- (CAR-)T-Zelltherapie (chimeric antigen receptor t-cell; CAR T). Die Zulassung umfasst die Behandlung von erwachsenen Patienten und Patientinnen mit rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom, die mindestens 3 vorausgegangene Therapien, einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasominhibitors und eines Anti-CD38-Antikörpers erhalten und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben (1).

Behandlungsstandard bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) sind monoklonale Antikörper gegen die Komplement-Komponente 5 (C5). Allerdings bleiben trotz der Therapie 20 bis 50% der Patienten aufgrund einer weiterhin bestehenden extravaskulären Hämolyse transfusionsabhängig und weitere 20 bis 40% zeigen nach wie vor eine Anämie unterschiedlicher Ausprägung. Nun konnte erstmals ein Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse bei der PNH seine Wirksamkeit und gute Verträglichkeit zeigen. Wie bei der virtuellen EHA-Jahrestagung 2021 zu hören war, führte der neue orale Faktor-B-Inhibitor Iptacopan, der sowohl die intra- als auch die extravaskuläre Hämolyse bei der PNH hemmt, in einer Phase-II-Studie zu einer Normalisierung verschiedener hämolytischer Marker und zur Überwindung der Anämie (1).

Die globale, randomisierte Phase-3-Studie ALPINE  vergleicht Zanubrutinib mit Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer (r/r) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und kleinem lymphatischen Lymphom (SLL). Auf dem EHA wurden Ergebnisse einer vorgeplanten Zwischenanalyse präsentiert, die etwa 12 Monate nach der Aufnahme der ersten 415 von 652 Patienten durchgeführt wurde. Zanubrutinib zeigte im Vergleich zu Ibrutinib eine höhere Ansprechrate sowie ein verbessertes PFS (1).
 

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämieart bei Erwachsenen in der westlichen Welt (1). Viele der in der Regel älteren PatientInnen haben aufgrund ihres fortgeschrittenen Alters Begleiterkrankungen, die eine gut verträgliche Therapie erfordern (2,3). Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) sind bereits etablierter Standard in der Therapie der CLL (1). Allerdings zeigt die Erfahrung aus der täglichen Praxis, dass ein nicht unerheblicher Teil der Patienten die Therapie aufgrund von Unverträglichkeiten abbricht (4-6). Mit Acalabrutinib ist nun ein hochselektiver und potenter BTKi der 2. Generation für PatientInnen mit therapienaiver sowie rezidivierter/refraktärer CLL verfügbar (7). In den Zulassungsstudien zeigte Acalabrutinib bereits eine starke Wirksamkeit sowie ein überzeugendes Verträglichkeitsprofil. Die Ergebnisse einer Head-to-Head Studie mit dem BTKi der ersten Generation werden in Kürze auf dem ASCO präsentiert.

Die Europäische Kommission hat am 19. Mai 2021 eine Indikationserweiterung für Venetoclax des globalen, forschenden BioPharma-Unternehmens AbbVie in der Indikation akute myeloische Leukämie (AML) erteilt. Diese umfasst die kombinierte Gabe des B-Zell-Lymphom-2(BCL-2)-Inhibitors mit einer hypomethylierenden Substanz (hypomethylating agent, HMA) bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind (1). „Damit können nun mehr Menschen mit AML Zugang zu einer Behandlung bekommen, die ihnen Aussicht auf ein schnelles und langanhaltendes Therapieansprechen sowie längere Lebenszeit bei gleichzeitig gut kontrollierbarem Nebenwirkungsprofil bietet“, kommentiert Dr. Björn Fritz die Entscheidung.

Diffus großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) treten bei älteren Patienten überproportional häufig auf. Aufgrund der sich ändernden Altersstruktur in Deutschland muss daher in Zukunft mit immer mehr älteren Patienten mit aggressiven Lymphomen gerechnet werden. Lag der Anteil der &gt; 70-Jährigen 1950 noch bei 6% und der der &gt; 80-Jährigen bei 1%, liegt in der Alterspyramide von 2020 der Anteil der &gt; 70-Jährigen bei 16% und bei &gt; 80-Jährigen bei 7%. Die Therapieentscheidung, ob ein palliatives oder kuratives Konzept verfolgt werden soll, ist bei älteren Patienten mit DLBCL oft schwierig und hängt neben Begleiterkrankungen auch von psychischen, sozialen (Umgebung, Betreuung) und Behandler-bedingten Faktoren ab. Im Gegensatz zu anderen lymphatischen Neoplasien wie z.B. der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) oder dem Multiplen Myelom, wo sich enorme Fortschritte durch neue Therapieansätze in den letzten Jahren gezeigt haben, konnten bei den aggressiven Lymphomen, insbesondere bei den älteren Patienten, keine wesentlichen Verbesserungen im Ansprechen (ORR) und Gesamtüberleben (OS) erreicht werden (1).

Das neue Coronavirus SARS-CoV-2, das erstmals im Dezember 2019 in der chinesischen Stadt Wuhan auftrat, breitet sich seitdem über den gesamten Globus aus. Patienten mit Krebserkrankungen, insbesondere solche unter immunsuppressiver Therapie, gelten als Risikogruppe für die Ansteckung mit viralen Infektionen und einem potenziell schwerwiegenden COVID-19-Verlauf. Ärzte im Tätigkeitsfeld der Hämatologie/Onkologie stehen somit vor der Herausforderung, die engmaschige Versorgung krebskranker Patienten und die dazugehörige Diagnosestellung, Therapie und Nachsorge in Zeiten limitierter Ressourcen zu gewährleisten und gleichzeitig deren Infektionsrisiko so gering wie möglich zu halten. Viele Gesellschaften, wie z.B. die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) haben Leitlinien/Therapieempfehlungen zur Versorgung und dem Umgang mit krebskranken Patienten in Zeiten der SARS-CoV-2-Pandemie veröffentlicht. Nach diesen Therapieempfehlungen gilt es, entitätenspezifische und patientenindividuelle Faktoren zu beachten und diese ggf. regelmäßig neu anzupassen. Am Uniklinikum Freiburg (UKF) zeigte eine gematchte Tumor- vs. Nichttumor-Fall-Kontroll-Studie an &shy;COVID-19-Erkrankten interessanterweise keine Assoziation zwischen einer Krebserkrankung und einem schwereren COVID-19-Erkrankungsverlauf. Hämatologische Patienten, z.B. solche mit Multiplem Myelom (MM) der deutschen GMMG/DSMM-Zentren zeigten in einer weiteren UKF-Analyse ebenfalls ein sehr gutes Outcome trotz COVID-19-&shy;Infekt (Mortalität: 0%), wiesen jedoch eine z.T. längere Dauer der Hospitalisierung auf. Die bisherige internationale Datenlage lässt somit noch keine finalen Rückschlüsse darauf zu, inwieweit eine maligne Grunderkrankung mit &shy;einer erhöhten Ansteckungsrate oder einem schweren COVID-19-Infektionsverlauf assoziiert ist. Um die guten Ergebnisse der deutschen Gesundheitsversorgung zu erhalten und Ansteckungen zu vermeiden, gilt es, die Abstands- und Hygiene&shy;regeln im stationären und ambulanten Setting verlässlich umzusetzen. Zusätzlich können alternative Patientenversorgungskonzepte, wie z.B. die Telemedizin, im Umgang mit definierten Patientengruppen hilfreich sein.

In der Studie DREAMM-2 führte eine Monotherapie mit dem gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Belantamab-Mafodotin bei stark vorbehandelten Patienten mit refraktärem/rezidiviertem Multiplen Myelom (r/r MM) zu einem tiefen und anhaltenden Ansprechen. Ein matching-bereinigter indirekter Vergleich (MAIC) ergab, dass der BCMA-Inhibitor gegenüber Selinexor + Dexamethason eine hohe Wirksamkeit und ein günstiges Sicherheitsprofil aufweist (1).

Das Hodgkin-Lymphom (HL) ist eine bösartige Erkrankung des Lymphsystems mit einer Inzidenz von 2-3 Fällen pro 100.000 Personen pro Jahr (1). Es ist die häufigste Neoplasie bei jungen Erwachsenen und hat 2 Inzidenzgipfel, einen im dritten Lebensjahrzehnt und einen im Alter über 55 Jahre. Durch eine kombinierte Chemo- und Strahlentherapie können mehr als 90% der Patienten über alle Stadien hinweg geheilt werden. Daher sind aktuelle Ziele der Forschung und klinischer Studien, die mit der Behandlung verbundene Morbidität und Mortalität zu reduzieren und die Lebensqualität der HL-Patienten auch nach erfolgreicher Behandlung zu erhalten. Durch den Einsatz der &shy;Positronenemissionstomographie/Computertomographie (PET/CT) zur Therapiesteuerung und der Implementierung neuer Substanzen, z.B. Checkpoint-Inhibitoren (CIs) in der Erstlinientherapie des HL, soll eine Reduktion der Toxizität bei gleichbleibender Effektivität erreicht werden.

Der Morbus (M.) Waldenström ist mit einer Inzidenz von 3,8/1.000.000 Einwohner und einem Anteil von bis zu 3% aller Non-Hodgkin-Lymphome eine seltene Entität. Die Erkrankung ist definiert als eine reife B-Zell-Neoplasie, bestehend aus Lymphozyten, Plasmazellen und plasmozytisch differenzierten Lymphozyten (Lymphoplasmozytisches Lymphom) mit einer Knochenmarkbeteiligung und einer IgM-Paraproteinämie (1). Extramedulläre Befälle von Lymphknoten, Milz, Leber und – sehr selten – anderen Organen werden in 15-30% der Fälle beobachtet. Prognostisch relevant sind die Höhe des Paraproteins (IgM > 7 g/dl), das Alter (≥ 65 Jahre), Zytopenien (Hb ≤ 11,5 g/dl, Thrombozyten ≤ 100 /nl) und der Wert für b2-Mikroglobulin (> 3 mg/l). Das 5-Jahres-Überleben für Patienten mit niedrigem Risiko-Score (kein oder 1 Risikofaktor (RF), ≤ 65 Jahre) liegt bei 87%, während es in der Hochrisikogruppe (mehr als 2 RF) bei 36% liegt (2).

Auf einem Fachpresse-Workshop der POMME-med, der virtuell stattfand, diskutierten Experten die wichtigsten Studienergebnisse der beiden großen Kongresse der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der European Hematology Association (EHA) in Hinblick auf die verschiedenen Bereiche hämatologischer Neoplasien. So wurde u.a. auf die neuesten Daten zur akuten myeloischen Leukämie (AML) und myelodysplastischen Syndromen (MDS) sowie zum ersten in Deutschland zugelassenen Rituximab-Biosimilars (Truxima&reg;) näher eingegangen.

„Das Überleben von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) hat sich zwar verbessert, doch gerade Ältere haben nach wie vor eine schlechte Prognose“, sagte Prof. Dr. Hagop Kantarjian, Texas, USA. Die 5-Jahres-Überlebens(OS)-Rate der AML liegt insgesamt bei 28,3%, neu diagnostizierte AML-Patienten über 60 Jahre haben jedoch eine 5-Jahres-OS-Rate von nur 13%, so Kantarjian. Vom European LeukemiaNET (ELN) als ungünstig klassifizierte genetische Subtypen kommen bei erhöhtem Lebensalter öfter vor, so Kantarjian weiter. Da sich vormals ungünstige molekulare Subgruppen nun mit Target-Therapie adressieren lassen, wandelt sich die Prognoseeinschätzung. „So ist z.B. nach der ELN-Klassifikation von 2017 die Prognose von FLT3-ITD high-Patienten sehr ungünstig (1), dies hat sich geändert mit der Zulassung von FLT3-Inhibitoren. Da man die Biologie der Erkrankung intensiv erforscht, werden weitere Targets adressierbar.“

Das Multiple Myelom (MM) ist die zweithäufigste hämatologische Systemerkrankung und wird als maligne Plasmazellneoplasie der Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome zugeordnet. Die Erkrankung betrifft v.a. ältere Menschen und nimmt daher aufgrund des steigenden Alters der Gesamtbevölkerung zu. Zur Diagnosestellung sind der Nachweis eines monoklonalen Proteins im Serum und/oder im Urin und eine mind. 10%ige Knochenmarkinfiltration durch klonale Plasmazellen bzw. der histologische Nachweis eines Plasmozytoms notwendig. Die behandlungsbedürftige Myelomerkrankung ist definiert durch das Vorhandensein bestimmter Endorganschäden bzw. den Nachweis spezifischer Biomarker. Der Einsatz neuer Substanzen wie den immunmodulatorischen Agenzien, Proteasom-Inhibitoren und monoklonalen Antikörpern in der ersten Therapielinie sowie im Rezidiv hat zu einem stetig verbesserten progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberleben (OS) geführt. Weitere Behandlungsmöglichkeiten gegen neue Zielantigene, wie Immunkonjugate, bispezifische Antikörper und zelluläre Therapien (CAR-T-Zellen), sind derzeit in klinischer Erprobung.

Die primäre Hämophagozytische Lymphohistiozytose (pHLH; auch: Hämophagozytose-Syndrom) ist ein seltenes, bislang wenig bekanntes hyperinflammatorisches Syndrom mit schneller Progression, das unbehandelt in der Regel letal verläuft (1, 2). Eine rasche Diagnosestellung und eine effektive Symptomkontrolle der, meist bei Kleinkindern unter einem Jahr auftretenden, Erkrankung sind daher essentiell (1, 2). Im Rahmen des amerikanischen Hämatologenkongresses wurden die Grundlagen, Klassifikation und die anspruchsvolle Diagnose des klinisch variablen Syndroms beleuchtet. Auch die zentrale Rolle von Interferon-&gamma; in der HLH-Pathogenese und als Target in der zielgerichtete Therapie wurden diskutiert.

Die Follow-up-Daten der Phase-I-Studie TRANSCEND NHL 001 zeigen bei Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) eine anhaltende klinische Aktivität der CAR-T-Zell-Therapie Lisocabtagen Maraleucel (liso-cel) bei einem günstigen Sicherheitsprofil.