Medizin | Beiträge ab Seite 14

Eine weitere Therapieoption für Menschen mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) oder Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) bietet Dasatinib in verbesserter Formulierung als Anhydrat, das auf dem deutschen Markt seit Anfang 2023 verfügbar ist (1). Das neue Medikament mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit und einer geringeren Variabilität hinsichtlich der Wirkstoffresorption (2). Aufgrund der verbesserten pharmakologischen Produkteigenschaften ist auch eine niedrigere Dosierung möglich. Diese und weitere Vorteile der neuen Hybridzulassung wurden bei der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) vorgestellt (3).

Im Rahmen der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) wurden aktualisierte Ergebnisse der primären Analyse der Phase-III-Studie COMMANDS bei transfusionspflichtigen Patient:innen mit Anämie aufgrund von Myelodysplastischen Neoplasien (MDS) mit niedrigem Risiko, die nicht mit Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESA) vorbehandelt wurden, vorgestellt. Die neuen Daten bestätigen die Ergebnisse der Interimsanalyse und untermauern die überlegene Wirksamkeit sowie signifikant längere Dauer des Ansprechens unter Luspatercept im Vergleich zu Epoetin alfa.
 

Auf dem Kongress der American Society of Hematology (ASH) wurden im Dezember 2023 Langzeitdaten der internationalen, offenen, randomisierten Phase-III-Studie GLOW sowie der internationalen, multizentrischen, offenen Phase-II-Studie CAPTIVATE vorgestellt (1, 2). Ziel der Studien war es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ibrutinib plus Venetoclax als rein orale und zeitlich begrenzte Erstlinientherapie bei der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) zu untersuchen.

Die bispezifischen Antikörper Teclistamab und Talquetamab sind seit September 2023 in Deutschland verfügbar. Beide Substanzen sind zur Monotherapie Erwachsener mit einem rezidivierten und refraktären multiplen Myelom (r/r MM) ab der 4. Behandlungslinie zugelassen (1, 2). Trotz eines ähnlichen Wirkmechanismus binden sie allerdings unterschiedliche Zielantigene, was deren Effektivität und Sicherheitsprofil beeinflusst.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat ein positives Votum für die bedingte Zulassung von Exagamglogene autotemcel (Exa-cel), einer auf CRISPR/Cas9-Geneditierung basierenden Therapie zur Behandlung der schweren Sichelzellkrankheit (SCD) und der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie (TDT) ausgesprochen. Im Falle der Zulassung wäre Exa-cel die einzige Gentherapie für Betroffene in der EU, die mindestens 12 Jahre alt sind und entweder an einer schweren SCD mit rezidivierenden vasookklusiven Krisen (VOC) oder an einer transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie leiden, und für die kein HLA-kompatibler verwandter Spender hämatopoetischer Stammzellen zur Verfügung steht.

Seit etwas mehr als einem Jahr ist Melphalanflufenamid (Melflufen) in Deutschland und Österreich verfügbar. Zugelassen ist das Peptid-Wirkstoff-Konjugat (PDC) in Kombination mit Dexamethason zur Therapie von Patient:innen mit rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom (r/rMM). Insbesondere für Patient:innen mit fortgeschrittener Myelom-Erkrankung ab der 4. Therapielinie stellt Melflufen eine wertvolle Erweiterung des therapeutischen Spektrums dar.

Die Europäische Kommission hat die bedingte Zulassung für Elranatamab beim rezidivierten und refraktären Multiplen Myelom (r/rMM) erteilt. Elranatamab ist eine zielgerichtete Immuntherapie zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit r/rMM, die zuvor bereits mindestens 3 Therapien erhalten haben, darunter einen immunmodulatorischen Wirkstoff, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Die Zulassung stützt sich auf die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit der Phase-II-Studie MagnetisMM-3. Elranatamab ist eine gebrauchsfertige, gegen B-Zell-Reifungsantigen (BCMA)-CD3-gerichtete, bispezifische Antikörper (BsAb)-Immuntherapie, die ein tiefes und dauerhaftes Ansprechen bei kontrollierbarem Verträglichkeitsprofil und einfacher subkutaner Anwendung ermöglicht.

Die Entstehung maligner hämatologischer Erkrankungen ist bislang nur ansatzweise verstanden. Auf Basis aktueller Forschungsdaten konnte nun eine Wissenslücke geschlossen werden. Eine internationale Gruppe von Forschenden unter Leitung australischer Wissenschaftler:innen konnte mit ERG ein neues prädisponierendes Gen für hämatologische Malignome und Knochenmarkinsuffizienz (bone marrow failure; BMF) dingfest machen. Keimbahn-Varianten des Gens, vor allem Missense- oder trunkierende Varianten, führen zu einer Funktionsminderung oder einem Funktionsverlust des entsprechenden Genprodukts – was wiederum die Anfälligkeit für hämatologische Malignome erhöht. ERG solle in die Keimbahn-Screening-Panels für auffällige Familien aufgenommen werden, forderte Prof. Hamish S. Scott, St Peters, SA, Australien, bei der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 (1).

Etwa 6-10% aller akuten myeloischen Leukämien (AML) tragen eine Mutation im Gen für die Isocitratdehydrogenase 1 (IDH1), für die eine Kombination des IDH1-Inhibitors Ivosidenib mit einer hypomethylierenden Substanz (HMA) zugelassen ist. Eine Real-World-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego vorgestellt wurde, zeigt, dass sie der Kombination aus Venetoclax und HMA überlegen ist (1).

Die CAR-T-Zell-Therapie mit Axicabtagen Ciloleucel (Axi-Cel) ist auch bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (iNHL) zugelassen, speziell zur Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) Follikulären Lymphoms nach drei oder mehr systemischen Therapien (1). Zulassungsrelevant für diese Indikation waren die Daten der Phase-II-Studie ZUMA-5, in der das CAR-T-Zell-Therapeutikum bei Patient:innen mit r/r FL zu hohen Ansprechraten und anhaltenden Remissionen bei handhabbarem Sicherheitsprofil geführt hatte (2). Bei der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 wurden die 4-Jahres-Daten der Studie vorgestellt, die den hohen klinischen Nutzen der Behandlung bestätigen – in Form von anhaltenden Remissionen und Langzeitüberleben (3).

Ibrutinib, ein oraler Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist beim rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphom (MCL) zugelassen. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 in San Diego wurden erste Ergebnisse der Phase-III-Studie SYMPATICO vorgestellt, in der Ibrutinib mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax kombiniert wird (1).

Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (NDMM), die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) in Frage kommen, profitieren davon, vor der Transplantation zusätzlich zum bisherigen Standard aus Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd) mit Daratumumab (DARA) behandelt zu werden. Das zeigten die primären Ergebnisse der Perseus-Studie, die als erstes Late-Breaking-Abstract während des diesjährigen Jahrestreffens der amerikanischen Hämatologen (ASH) in San Diego präsentiert wurde (1).

Die Behandlung des follikulären Lymphoms (FL) wird vor allem nach einem Rezidiv schwierig. T-Lymphozyten mit chimärem Antigenrezeptor (CAR-T-Zellen) haben hier in den letzten Jahren Fortschritte erzielt. Darüber hinaus werden bispezifische Antikörper entwickelt, die auch in weit fortgeschrittenen Fällen eindrucksvolle Ergebnisse liefern: Das zeigt sich z.B. in einem 3-Jahres-Update der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie für den bispezifischen monoklonalen Antikörper Mosunetuzumab, das bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego vorgestellt wurde (1).

Die Kombination Tafasitamab (Minjuvi^®) plus Lenalidomid ist für nicht-hochdosisfähigen Patient*innen mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) zugelassen¹. Die Thearpieoption ermöglicht einen Wechsel des Wirkprinzips mit neuer Zielstruktur und durch Modifikationen verstärkter zytotoxischer Wirkung¹. Daten weisen darüberhinaus auf einen Synergieeffekt der beiden Kombinationspartner hin. Dieser könnte hinter dem tiefen und langanhaltenden Ansprechen in der kürzlich publizierten 5-Jahres Analyse der Zulassungsstudie stehen^2,3.

Die Phase-III-Studie IsKia untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit des Anti-CD38-Antikörpers Isatuximab bei transplantationsfähigen Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom. Verglichen wurde Isatuximab + Carfilzomib + Lenalidomid + Dexamethason (IsaKRd) mit Carfilzomib + Lenalidomid + Dexamethason (KRd) jeweils als Induktionstherapie und als Konsolidierung nach autologer Stammzelltransplantation. Dabei erhöhte die zusätzliche Gabe von Isatuximab die Raten an negativer minimaler Resterkrankung (MRD) im Vergleich zu KRd alleine signifikant, wobei keine neuen Sicherheitsbedenken auftraten. Dieser Vorteil blieb auch bei Hochrisiko-Patient:innen bestehen (1).

Die Kombination aus dem oralen, selektiven BCL-2-Inhibitor Venetoclax und hypomethylierenden Substanzen (HMA) wie Azacitidin ist Behandlungsstandard für Patient:innen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die nicht für eine intensive Chemotherapie in Frage kommen (1). Auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 wurden die Ergebnisse der Phase-Ib-Studie M15-531 vorgestellt, die eine hohe Wirksamkeit der Kombination auch bei behandlungsnaiven Erkrankten mit Hochrisiko-Myelodysplastischen Syndromen (HR-MDS) zeigen. Die Venetoclax-basierte Therapie könnte den Betroffenen im Falle eines Ansprechens den Weg zur allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) ebnen und damit einen Beitrag zu deren Heilung leisten (2).

Für Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) Mantelzell-Lymphom (MCL) mit Hochrisiko-Faktoren waren die Behandlungsmöglichkeiten bisher begrenzt und die Prognose sehr ungünstig. Seit Februar 2021 steht mit der CD19-CAR-T-Zell-Therapie Brexucabtagen autoleucel (Brexu-cel) eine Therapieoption beim r/r MCL nach mindestens 2 systemischen Therapien inklusive eines Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors (BTKi) zur Verfügung, die den Betroffenen neue Überlebenschancen eröffnet. Bei der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 bestätigten Real-World-Daten vom Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMRT) den Stellenwert von Brexu-cel als Therapiestandard auch in Hochrisiko-Subgruppen (1).

Eine aktuelle Studie des Instituts für Transfusionsmedizin und Gentherapie und des Centrums für Chronische Immundefizienz (CCI) am Universitätsklinikum Freiburg zeigt vielversprechende Ansätze zur Reduzierung von Nebenwirkungen bei der CAR-T-Zell-Therapie, speziell dem Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS). Das CRS kann sich in leichten Fällen als grippeähnliche Symptome wie Fieber, Übelkeit oder Schüttelfrost äußern. In schweren Fällen kann es jedoch lebensbedrohliche Reaktionen zur Folge haben. Die Forschung, veröffentlicht in der Fachzeitschrift „Cells“, hebt die Bedeutung dieser Entdeckungen für Patient:innen mit Blutkrebs hervor, bei denen bisherige Behandlungsmethoden mit signifikanten Nebenwirkungen verbunden waren (1).

Jedes Jahr erkranken in Deutschland rund 13.000 Menschen an Leukämien, von denen trotz intensiver Chemotherapien etwa die Hälfte an der Krankheit verstirbt. Hinzu kommt, dass die Therapien starke Nebenwirkungen haben und insbesondere die Neubildung gesunder Blutzellen hemmen. Ein Team der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Goethe-Universität Frankfurt hat nun eine neuartige Therapie in einer präklinischen Studie getestet, die auf einer therapeutischen RNA basiert. Durch die Behandlung überlebten die Versuchstiere signifikant länger als unbehandelte Tiere (1). Die Hoffnung ist nun, dass diese Leukämie-spezifische Therapie zukünftig existierende Chemotherapien unterstützen kann.