Stammzelltransplantation (SCT) | Beiträge ab Seite 2

Die akute und die chronische Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD) sind die häufigsten Komplikationen nach einer allogenen hämato­poetischen Zelltransplantation (alloSZT) (1, 2). Leitlinien empfehlen für das Management beider GvHD-Formen eine Erstlinientherapie mit Steroiden (1 , 2). Allerdings stehen dem hohen Nutzen einer Steroidtherapie in der klinischen Praxis anspruchsvolle Herausforderungen wie Refraktärität und Abhängigkeit gegenüber (1, 2). In diesem Interview geben die Experten Prof. Dr. Dr. Nicolaus Kröger, Direktor der Interdisziplinären Klinik und Poliklinik für Stammzelltransplantation, Onkologisches Zentrum Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, und PD Dr. Stefan Klein, Leiter der Stammzelltransplantation und Leitender Oberarzt der III. Medizinischen Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, Empfehlungen zum Therapiemanagement der GvHD und diskutieren, warum die Steroidtherapie Segen und Fluch zugleich bedeutet.

Die virostatische Substanz Maribavir ist zugelassen zur Therapie einer Cytomegalievirus (CMV)-Infektion, CMV-Reaktivierungen und/oder -Erkrankung, die refraktär und/oder resistent gegenüber mindestens einer vorausgegangenen Therapie mit Ganciclovir, Valganciclovir, Cidofovir oder Foscarnet bei Patient:innen nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder Transplantation solider Organe sind. Subgruppenanalysen der Zulassungsstudie SOLSTICE hatten gezeigt, dass mehr Erkrankte mit Baseline-genotypischen Resistenzen gegenüber konventionellen Virostatika (IAT) unter Maribavir den primären Studienendpunkt erreichten als unter IAT; ähnliches galt für Erkrankte ohne diese Resistenzen. Nun zeigt eine aktuelle, bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2023 vorgestellte Analyse, dass die im Studienumfeld im Zentrallabor durchgeführte Resistenzanalyse auch auf Basis der Krankenakten aus den beteiligten Zentren durchgeführt werden kann (1).

Auf dem EHA Kongress wurden Ergebnisse des 5-Jahres Follow-ups der L-MIND Studie für Tafasitamab + Lenalidomid im r/r DLBCL präsentiert.¹ Der Erstautor des Abstracts stellt die finale Analyse zur Wirksamkeit und Sicherheit der Immunkombination in einem kurzen Video vor.

Dem „Patient, Family and Donor Day“ kommt traditionell ein hoher Stellenwert im Rahmen der Jahrestagung der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) zu, die vom 23. bis 26. April 2023 in Paris, Frankreich, und virtuell stattfand. Vertreter:innen des EBMT Patient Advocacy Committee betonten gemeinsam mit Mediziner:innen die Bedeutung der Lebensqualität bei der Behandlung der chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD) nach allogener Stammzelltransplantation (allo-SCT), gaben praktische Tipps für den Umgang mit der Erkrankung und diskutierten neue Therapieoptionen.

Der JAK-Inhibitor Ruxolitinib wird standardmäßig zur Behandlung der akuten und chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (aGvHD bzw. cGvHD) nach allogener Stammzelltransplantation (allo-SCT) eingesetzt, wenn Betroffene unzureichend auf Kortikosteroide und andere systemische Therapien ansprechen – auf Basis der zulassungsrelevanten Phase-III-Studien REACH2 und REACH3. Bei einem Symposium im Rahmen der Jahrestagung der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) erläuterten Expert:innen, wie bedeutsam es ist, Steroidrefraktärität früh zu erkennen und konsequent gegenzusteuern.

FLT3-Mutationen gehören mit einem Anteil von etwa 30% zu den häufigsten genetischen Alterationen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML). Insbesondere die häufigsten dieser Mutationen – In-frame-Insertionen (ITD) innerhalb der auto-inhibitorischen membrannahen Portion des Rezeptormoleküls – gehen mit hohen Rückfallraten und einer ungünstigen Überlebensprognose einher (1, 2). Nun zeigt eine aktuelle Posthoc-Analyse der Phase-III-Studie QuANTUM-First, dass der FLT3-Inhibitor Quizartinib, ergänzend zur Standard-Induktions- und -Konsolidierungschemotherapie verabreicht, das Gesamtüberleben von Erkrankten mit neu diagnostizierter FLT3-ITD AML versus Placebo verlängert – unabhängig davon, ob in der Konsolidierungsphase eine allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT) integriert war oder nicht. Die Daten wurden bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2023 präsentiert (3).

Die virostatische Substanz Maribavir ist zugelassen zur Therapie einer Cytomegalievirus (CMV)-Infektion, CMV-Reaktivierungen und/oder -Erkrankung, die refraktär und/oder resistent gegenüber mindestens einer vorausgegangenen Therapie mit Ganciclovir, Valganciclovir, Cidofovir oder Foscarnet bei Patient:innen nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder Transplantation solider Organe sind. Subgruppenanalysen der Zulassungsstudie SOLSTICE hatten gezeigt, dass mehr Erkrankte mit Baseline-genotypischen Resistenzen gegenüber konventionellen Virostatika (IAT) unter Maribavir den primären Studienendpunkt erreichten als unter IAT; ähnliches galt für Erkrankte ohne diese Resistenzen. Nun zeigt eine aktuelle, bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2023 vorgestellte Analyse, dass die im Studienumfeld im Zentrallabor durchgeführte Resistenzanalyse auch auf Basis der Krankenakten aus den beteiligten Zentren durchgeführt werden kann (1).

Der JAK-Inhibitor Ruxolitinib wird standardmäßig zur Behandlung der chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD) bei Patient:innen ab 12 Jahren nach allogener Stammzelltransplantation (allo-SCT) eingesetzt, wenn die Betroffenen unzureichend auf Kortikosteroide und andere systemische Therapien ansprechen, basierend auf der zulassungsrelevanten Phase-III-Studien REACH-3 (1). Nun wurden bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2023 erste Daten der offenen, einarmigen Phase-II-Studie REACH-5 vorgestellt, die den Einsatz von Ruxolitinib bei pädiatrischen Patient:innen mit moderater bis schwerer behandlungsnaiver oder steroidrefraktärer cGvHD ergänzend zur Steroidtherapie evaluiert – mit sehr vielversprechenden Ergebnissen (2).

Thalassämien resultieren aus molekularen Defekten in einzelnen Globingenen, was die Hämoglobinsynthese und Erythrozytenreifung behindert. Beta (β)-Thalassämie mit Störung der β-Globinkette ist weltweit die häufigste hereditäre monogenetische Erkrankung. Das klinische Bild reicht von unauffällig bis Transfusionspflichtigkeit. Die rein symptomatische Behandlung basiert auf Erythrozytentransfusion und Eisenchelatoren, gegebenenfalls ergänzt durch Luspatercept zur Förderung der Erythrozytenreifung. Ein verbessertes Verständnis der molekularen Mechanismen ermöglicht die Entwicklung gentherapeutischer Ansätze mit perspektivisch kurativem Anspruch. Hoffnungsträger ist eine CRISPR/Cas9-gesteuerte Gentherapie zur (Re-)Aktivierung von fetalem Hämoglobin (HbF), um lebenslange Transfusionsnotwendigkeit und Folgeerkrankungen zu umgehen.

Am 28. Mai ist World Blood Cancer Day (WBCD), den die DKMS 2014 ins Leben gerufen hat. Am Gründungstag der gemeinnützigen Organisation engagieren sich jährlich Tausende hilfsbereiter Menschen für das Thema Stammzellspende – denn diese ist oft die letzte Hoffnung auf Heilung für Menschen mit Blutkrebs. In diesem Jahr ruft die DKMS alle Menschen im Alter von 17 bis 55 Jahren eindringlich dazu auf, sich als potenzielle Spender:innen registrieren zu lassen. Allein 2023 scheiden rund 125.000 Registrierte altersbedingt aus der Datei aus; ähnlich verhält es sich in den kommenden Jahren. Mit aufmerksamkeitsstarken Aktionen zeigt die DKMS deshalb verstärkt Präsenz, um zu informieren und aufzuklären.

Treosulfan in Kombination mit Fludarabin ist als Teil der Konditionierungsbehandlung vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (alloHSCT) bei erwachsenen sowie bei pädiatrischen Patient:innen, die älter als einen Monat sind, mit malignen und nicht malignen Erkrankungen, indiziert (1). Im Rahmen des wissenschaftlichen Symposiums „Optimizing Conditioning Regimens and Advancing Allogeneic Hemopoietic Stem Cell Transplantation Practice" auf der Tagung der Europäischen Gesellschaft für Blut- und Knochenmarktransplantation (EBMT), präsentierten die Experten Prof. Dr. Matthias Stelljes (Deutschland), Prof. Dr. Filippo Milano (USA) und Prof. Dr. Domenico Russo (Italien), unter der Leitung von Prof. Dr. Friedrich Stölzel (Deutschland), aktuelle Daten und Praxiserfahrungen.

Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib hat sich in den Phase-III-Studien REACH2 und 3 als effektive und inzwischen zugelassene Option bei Erkrankten mit steroidrefraktärer akuter (aGvHD) und steroidrefraktärer oder steroidabhängiger (SR/D) chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD) nach allogener Stammzelltransplantation (allo-SCT) gegenüber der jeweiligen besten verfügbaren Therapie (BAT) erwiesen (1, 2). Nun zeigt eine aktuelle Analyse der REACH3-Studie, dass Teilnehmer:innen mit cGvHD, die nach mangelndem Ansprechen vom BAT- in den Ruxolitinib-Arm wechselten, ein ebenso gutes und anhaltendes Ansprechen auf den JAK-Inhibitor zeigten wie Erkrankte, die von Beginn an Ruxolitinib erhalten hatten (3). Vergleichbares war im Vorfeld bereits für die steroidrefraktäre aGvHD gezeigt worden (4).

Anders als andere Formen von Blutkrebs ist die akute myeloische Leukämie (AML) derzeit nicht mit der CAR-T-Zell-Immuntherapie behandelbar. Der Grund: Es fehlen die spezifischen molekularen Ansatzpunkte, mit denen bestimmte Immunzellen gezielt AML-Zellen angreifen könnten – damit das Immunsystem den Krebs auch wirklich attackiert. Genau solche Ansatzpunkte haben die beiden Forschungsteams von Prof. Dr. Sebastian Kobold mit Dr. Adrian Gottschlich von der Abteilung für Klinische Pharmakologie des LMU Klinikums und Dr. Carsten Marr mit Moritz Thomas aus dem Institute of AI for Health von Helmholtz Munich entdeckt (1).

In der Late Breaking Abstract-Sitzung werden die aus Sicht der American Society of Hematology (ASH) beeindruckendsten 6 Studien präsentiert. Im Folgenden finden Sie eine kurze Zusammenfassung der wichtigsten Studienergebnisse.

Die Behandlung maligner Lymphome verbessern, das ist die Motivation der German Lymphoma Alliance e.V. (GLA). Als zentrale Lymphom-Studiengruppe koordiniert sie klinische Studien sowie präklinische Forschung. Auf dem ASH 2022 bekamen die Ergebnisse zweier Studien große Aufmerksamkeit, die jeweils einen neuen Therapiestandard setzen: Prof. Dr. Martin Dreyling, München, stellte die Ergebnisse der TRIANGLE-Studie mit Ibrutinib beim Mantelzelllymphom (MCL) vor (1). Prof. Dr. Gerald Illerhaus, Stuttgart, präsentierte die Interimsanalyse der Studie MATRix/IELSG43. Darin wurden eine Hochdosis-Chemotherapie vs. konventionelle Chemotherapie gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) bei Patient:innen mit primär zerebralen Lymphomen evaluiert (2).

CAR-T-Zell-Therapien zur Behandlung maligner hämatologischer Erkrankungen sind inzwischen ein wichtiger Teil des klinischen Behandlungsspektrums. Bei diesen zielgerichteten Immuntherapien werden spezifische chimäre Antigenrezeptoren (CAR) in die Immunzellen der Patient:innen eingebaut, um die Erkennung und Vernichtung von Krebszellen im Körper zu ermöglichen. Derzeit u.a. bei rezidivierten oder refraktären Leukämien und Lymphomen zugelassen, werden sie meist erst in späten Stadien eingesetzt. Ihre Bedeutung im Therapiealgorithmus nimmt jedoch zu, bei aggressiven B-Zell-Lymphomen bereits ab der Zweitlinie (1). Das Zeitalter der Zell-Therapien hat erst begonnen – davon ist Dr. Anne Kerber, die bei Bristol Myers Squibb die weltweite Entwicklung in diesem Bereich leitet, überzeugt.

Bei Stammzelltransplantationen, die z.B. bei einer Leukämie zum Einsatz kommen, wird das blutbildende System der Patient:innen eliminiert und durch blutbildende Zellen von Spender:innen ersetzt. Auch wenn die Zahl der dabei auftretenden Komplikationen dank des medizinischen Fortschritts immer mehr sinkt, sind die genauen Mechanismen zur Wiederherstellung des Immunsystems bei den Betroffenen noch nicht endgültig geklärt. Forscher:innen der MedUni Wien und des CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften haben nun Prozesse entdeckt, die zum Erfolg einer Stammzelltransplantation und zur Verbesserung dieser Therapie beitragen können. Die Studienergebnisse wurden aktuell im Fachjournal Clinical Immunology publiziert.


 

Bei Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) ist die messbare Resterkrankung (MRD) bei AML zum Zeitpunkt der allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) ein starker, unabhängiger Prädiktor für ein späteres Rezidiv. Bislang waren alle Versuche, die MRD vor der Transplantation mittels einer konsolidierenden Chemotherapie zu eliminieren, erfolglos verlaufen (1). Nun ruhen die Hoffnungen auf einer neuen Therapiestrategie zur MRD-Eradikation, bei der der gegen CD123 gerichtete Wirkstoff Tagraxofusp gemeinsam mit der hypomethylierenden Substanz (HMA) Azacitidin (AZA) eingesetzt wird. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 wurden Design und Endpunkte einer laufenden Phase-1b/2-Studie vorgestellt (2).

Vor einer allogenen Stammzelltransplantation zur Behandlung einer Akuten Myeloischen Leukämie (AML) gilt eine Komplettremission bislang als Goldstandard. Eine bundesweite klinische Studie zeigt nun erstmals, dass dieses Vorgehen keinen Vorteil für das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bringt. Ein alternativer Ansatz aus vorbereitender Therapie und anschließender sofortiger Übertragung der Stammzellen kann Nebenwirkungen verringern und Krankenhausaufenthalte verkürzen. Zu diesem wichtigen Ergebnis kam die von Forschenden des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden und am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC) geleitete Studie. Die Studie wurde von der DKMS als arzneimittelrechtlicher Sponsor ermöglicht und organisiert und von der Studienallianz Leukämie (SAL) und der Kooperativen Deutschen Transplantationsstudiengruppe getragen. (1)