Stammzelltransplantation (SCT) | Beiträge ab Seite 4

In der Therapie des Multiplen Myeloms (MM) haben die Hochdosischemotherapie (HDT) und nachfolgende autologe Stammzelltransplantation (autoSCT) trotz der rasanten Weiterentwicklung neuer Substanzen und Therapiemöglichkeiten einen anhaltenden Stellenwert für geeignete Patient:innen in der Erstlinientherapie. Durch die Kombination von monoklonalen Antikörpern, Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren und Steroiden erfolgte eine Weiterentwicklung der Erstlinientherapie. Diese erreicht in Kombination mit einer HDT bei den meisten Patient:innen hohe Ansprechraten sowie tiefe, anhaltende Remissionen. In diesem raschen Wandel ist es auch in Zukunft notwendig, den Stellenwert der HDT immer wieder neu zu bewerten.

Mehr als 40.000 allogene hämatopoetische Stammzelltransplantationen werden weltweit jährlich durchgeführt, zumeist bei Betroffenen von Leukämie oder mit anderen Erkrankungen des blutbildenden Systems. Sehr häufig kommt es dabei zur Spender-gegen-Empfänger-Reaktion, einer entzündlichen Erkrankung, die unterschiedliche Organe betreffen kann und durch eine ungewünschte Abwehrreaktion der Spenderzellen und körpereigenen T-Zellen entsteht. Forschende an CeMM, MedUni Wien und LBI-RUD unter der Leitung von Georg Stary zeigen nun, wie diese körpereigenen, gewebsständigen T-Zellen über das Blut in andere Organe, beispielsweise den Darm, kommen und dort zur Entzündung beitragen. Die Studie liefert wichtige Ansätze für eine bessere Therapie bei Stammzelltransplantation und neue Diagnosemöglichkeiten. Sie ist im Journal of Experimental Medicine erschienen.

Bakterielle und virale Infektionen sind für Patientinnen und Patienten mit Tumor- oder Krebserkrankungen doppelt gefährlich. Zum einen schwächt die Erkrankung das Immunsystem der Betroffenen, zum anderen führen Therapien und Medikamente mitunter zur Minderung der Abwehrkräfte. Infolge dessen erhöht sich das Ansteckungsrisiko und es drohen schwere Verläufe. Wie Onkologinnen und Onkologen ihre Patientinnen und Patienten am besten vor Infektionen schützen können, wurde auf der Jahrestagung der Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) diskutiert. Dabei standen auch Impfungen imFokus: Die Expertinnen und Experten waren sich einig, dass Impfungen von onkologischen Patientinnen und Patienten beispielsweise gegen Influenza, COVID-19 und Herpes zoster essenziell sind.

Nach der aktuellen WHO-Klassifikation gehören zur Gruppe der myelodysplastischen/myeloproliferativen (MDS/MPN)-Overlap-Erkrankungen die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML), die BCR-ABL1-negative atypische chronische myeloische Leukämie (aCML), die juvenile chronische myelomonozytäre Leukämie (JMML), die MDS/MPN mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (MDS/MPN-RS-T) sowie die MDS/MPN-Unklassifizierbar (MDS/MPN-U). Es handelt sich um seltene Erkrankungen mit einer Inzidenz von jährlich allenfalls einer Neuerkrankung auf 100.000 Einwohner. Sie zeichnen sich dadurch aus, dass sie sowohl die charakteristischen Merkmale einer Myelodysplasie, nämlich Zytopenien unterschiedlicher Ausprägung als auch myeloproliferativer Neoplasien, nämlich Zytosen (vor allem Leuko- und Thrombozytose), Hepato- und Splenomegalie und konstitutionelle Symptome tragen.

Die Hemmung des B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalwegs durch Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren war ein Meilenstein im Management der CLL und des kleinzelligen B-Zell-Lymphoms (small lymphocytic lymphoma, SLL). Mit Ibrutinib als BTK-Inhibitor (BTKi) der ersten Generation wurde bereits eine Vielzahl positiver Daten zur Effektivität dieses neuen Wirkprinzips gesammelt. Allerdings blockiert Ibrutinib neben der BTK auch Kinasen der TEC- und EGFR-Familie. Wegen dieser sog. Off-target-Hemmung sind unerwünschte kardio­toxische Effekte wie Vorhofflimmern (VHF) im Therapieverlauf nicht selten. Mit Zanubrutinib wurde ein irreversibler BTKi der nächsten Generation entwickelt, der die BTK potent und anhaltend hemmt, während Off-target-Kinasen weitgehend unbeeinflusst bleiben, erläuterte Prof. Dr. Peter Hillmen, Leeds, Großbritannien.

Die AML ist die häufigste akute Leukämie im Erwachsenenalter und tritt fast immer im höheren Lebensalter auf. Jedoch kommen viele Betroffene aufgrund ihres Alters und/oder Komorbiditäten nicht für eine intensive Chemotherapie infrage. Mit der Zulassung einer Reihe neuer Substanzen auch für diese Patienten konnte ihre schlechte Prognose etwas verbessert werden. Nachdem die neuen Substanzen zunächst in Monotherapie eingesetzt worden waren, werden sie jetzt in Kombination mit HMA bzw. niedrig dosiertem Ara-C untersucht.

Neben besonderen Highlights und Studienergebnissen beleuchtet Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, die aktuellen Debatten rund um das Multiple Myelom (MM), die auf dem alle 2 Jahre stattfindenden Heidelberger Myeloma Workshop geführt wurden. Besonders kontrovers diskutierten er und manche Kollegen die Hypothese, dass es nur das Vorläuferstadium monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) sowie das (therapiepflichtige) MM gebe, wohingegen das Smoldering Myeloma (SMM) gar nicht mehr existiere.

Bei myelodysplastischen Syndromen mit hohem Risiko (HR-MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) besteht nach wie vor ein hoher medizinischer Bedarf an neuen Therapieoptionen. Der First-in-Class-TIM-3-Inhibitor Sabatolimab hat in einer Phase-1b-Studie in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen (HMA; Decitabin oder Azacitidin) bei HMA-naiven Patienten mit HR-MDS und neu diagnostizierter (ND) AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet waren, Ansprechraten von 64% bzw. 41% gezeigt (1). Bei der virtuellen EHA-Jahrestagung 2021 wurden aktualisierte Ergebnisse der Studie sowie Subgruppenanalysen vorgestellt (2). Sie untermauern die vielversprechenden Ansprechraten und das günstige Verträglichkeitsprofil der Sabatolimab-basierten Kombinationstherapie.

In dieser Ausgabe unseres Journals wollen wir Ihnen die folgenden Studien vorstellen: TRANSFORM-1: Primäre und sekundäre Myelofibrose & TRANSFORM-2: Vorbehandelte primäre und sekundäre Myelofibrose.

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin (BV) wird zur Behandlung Erwachsener mit CD30+ Hodgkin-Lymphom (HL) in allen Therapielinien erfolgreich eingesetzt, wie die Ergebnisse mehrerer Studien zeigen konnten. So stellt BV in der Erstlinientherapie in Kombination mit Adriamycin, Vinblastin und Dacarbazin (A+AVD) eine zielgerichtete Option für Patienten im Stadium IV dar, deren Stellenwert durch die 5-Jahres-Daten der Zulassungsstudie ECHELON-1 unterstrichen wird.

Heute steht nicht nur ein einziges Medikament zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) zur Verfügung, sondern es sind insgesamt 5 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wie Ponatinib zugelassen. Hinzu kommen andere Optionen wie die allogene Stammzelltransplantation. „Wir haben für die CML tatsächlich eine Therapie­landschaft“, betonte Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena. In diesem Kontext erläuterte er die Stellung von Ponatinib bei dieser Indikation.

Bei einem Post-ASH-Fachpresseworkshop stellte PD Dr. Thomas Schroeder, Düsseldorf, ausgewählte Abstracts zu den myeloischen Erkrankungen akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastisches Syndrom (MDS) vor, die beim Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) 2020 präsentiert wurden.

Die Therapie der akuten myeloischen Leukämie (AML) erlebte in den letzten 2 Jahren mehr Veränderungen als in den 20 Jahren zuvor, sodass man mit Fug und Recht von einem stattfindenden Paradigmenwechsel sprechen kann. Die intensive Therapie des „jüngeren“ Patienten bis 70 bzw. 75 Jahre mit kurativem Anspruch wird zunehmend Genotyp-spezifisch ergänzt. In den letzten beiden Jahren sind Gemtuzumab Ozogamicin, Midostaurin und CPX351 in das therapeutische Portfolio aufgenommen worden. Bei den älteren und komorbiden Patienten haben die hypomethylierenden Substanzen (HMA) schon vor Jahren einen neuen Therapiestandard gegenüber dem früher verwendeten niedrig-dosierten Cytarabin (LD-AraC) etablieren können. Zukünftig können potenziell bei älteren Patienten, die nicht mit intensiven Induktionstherapien behandelbar sind, durch die Kombination von HMA mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax in der Erstlinientherapie bisher unerreichte Remissionsraten > 60% und ein Gesamtüberleben (OS) > 1 Jahr erzielt werden.

Beim virtuellen ASH-Kongress 2020 wurden unter dem Titel „Practice-Changing Clinical Trials” Studien vorgestellt, deren Ergebnisse eine direkte Relevanz im klinischen Alltag versprechen.

Wie auf einem Symposium auf der diesjährigen DGHO-Jahrestagung von Experten betont wurde, gäbe es bei der Therapie von fortgeschrittenen Lymphomen wie dem diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und dem primär mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphom (PMBCL) durch die CAR-T-Zell-Therapie, etwa mit Axicabtagen Ciloleucel (Axi-Cel; Yescarta^®), enorme Fortschritte. Dabei handelt es sich allerdings um eine sehr komplexe Behandlung, die eine vielfältige interdisziplinäre Kooperation erfordert. Wichtig ist hierbei auch die rechtzeitige Vorstellung von in Frage kommenden Patienten.

Das neue Coronavirus SARS-CoV-2, das erstmals im Dezember 2019 in der chinesischen Stadt Wuhan auftrat, breitet sich seitdem über den gesamten Globus aus. Patienten mit Krebserkrankungen, insbesondere solche unter immunsuppressiver Therapie, gelten als Risikogruppe für die Ansteckung mit viralen Infektionen und einem potenziell schwerwiegenden COVID-19-Verlauf. Ärzte im Tätigkeitsfeld der Hämatologie/Onkologie stehen somit vor der Herausforderung, die engmaschige Versorgung krebskranker Patienten und die dazugehörige Diagnosestellung, Therapie und Nachsorge in Zeiten limitierter Ressourcen zu gewährleisten und gleichzeitig deren Infektionsrisiko so gering wie möglich zu halten. Viele Gesellschaften, wie z.B. die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) haben Leitlinien/Therapieempfehlungen zur Versorgung und dem Umgang mit krebskranken Patienten in Zeiten der SARS-CoV-2-Pandemie veröffentlicht. Nach diesen Therapieempfehlungen gilt es, entitätenspezifische und patientenindividuelle Faktoren zu beachten und diese ggf. regelmäßig neu anzupassen. Am Uniklinikum Freiburg (UKF) zeigte eine gematchte Tumor- vs. Nichttumor-Fall-Kontroll-Studie an ­COVID-19-Erkrankten interessanterweise keine Assoziation zwischen einer Krebserkrankung und einem schwereren COVID-19-Erkrankungsverlauf. Hämatologische Patienten, z.B. solche mit Multiplem Myelom (MM) der deutschen GMMG/DSMM-Zentren zeigten in einer weiteren UKF-Analyse ebenfalls ein sehr gutes Outcome trotz COVID-19-­Infekt (Mortalität: 0%), wiesen jedoch eine z.T. längere Dauer der Hospitalisierung auf. Die bisherige internationale Datenlage lässt somit noch keine finalen Rückschlüsse darauf zu, inwieweit eine maligne Grunderkrankung mit ­einer erhöhten Ansteckungsrate oder einem schweren COVID-19-Infektionsverlauf assoziiert ist. Um die guten Ergebnisse der deutschen Gesundheitsversorgung zu erhalten und Ansteckungen zu vermeiden, gilt es, die Abstands- und Hygiene­regeln im stationären und ambulanten Setting verlässlich umzusetzen. Zusätzlich können alternative Patientenversorgungskonzepte, wie z.B. die Telemedizin, im Umgang mit definierten Patientengruppen hilfreich sein.

Gilteritinib (XOSPATA^TM) ist seit Ende 2019 als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (r/r-AML) mit einer FLT3-Mutation zugelassen. Die Zulassung beruhte auf Daten der Phase-III-Studie ADMIRAL, die einen signifikanten Vorteil von Gilteritinib im Gesamtüberleben im Vergleich zur Salvage-Chemotherapie zeigte (1, 2).  Zum diesjährigen virtuellen Kongress der Japanese Society of Hematology (JSH) wurden weitere Ergebnisse zur ADMIRAL-Studie präsentiert, die einen Trend hinsichtlich eines Überlebensvorteils bei Wiederaufnahme der Gilteritinib-Therapie nach einer allogenen Stammzelltransplantation zeigen (3).

„In der Erstlinientherapie des Multiplen Myeloms (MM) hat es v.a. durch syn­ergistische Kombinationen rasante Fortschritte gegeben“, konstatierte Prof. Dr. Christoph Scheid, Köln. Doch trotz multipler Therapiemöglichkeiten in den früheren Therapielinien besteht weiterhin ein hoher unmet medical need beim rezidivierten/refraktären (r/r) MM in den späteren Linien, da hier das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) bei nur 3-4 Monaten liegt. Entscheidend für die Therapieauswahl beim MM seien keine bestimmten Tumorcharakteristika, sondern patientenspezifische Faktoren wie Eignung für Transplantation, Thromboembolie-Neigung, vorhandene Neuropathie etc.

Nach vielen Jahren der therapeutischen Stagnation entwickeln sich die Therapiemöglichkeiten bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) rasant. Die intensive Therapie des jüngeren Patienten (bis 70 bzw. 75 Jahre) mit kurativem Anspruch wird zunehmend Genotyp-spezifisch ergänzt. Hierbei sind in den letzten beiden Jahren die neu zugelassenen Substanzen Gemtuzumab Ozogamicin, Midostaurin und CPX351 in das therapeutische Portfolio hinzugekommen. Bei den älteren und komorbiden Patienten haben die hypomethylierenden Substanzen (HMA) schon vor Jahren einen neuen Therapiestandard gegenüber dem früher verwendeten niedrig-dosierten Cytarabin (LD-AraC) etablieren können. Zukünftig können potenziell bei älteren Patienten, die nicht mit intensiven Induktionstherapien behandelbar sind, durch die Kombination von HMA mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax in der Erstlinientherapie bisher unerreichte Remissionsraten > 60% und ein Gesamtüberleben (OS) > 1 Jahr erzielt werden.