CAR-T-Zell-Therapie | Beiträge ab Seite 5

Auf dem EHA-Jahreskongress und der 16. ICML in Lugano sind viele Daten präsentiert worden, die unseren klinischen Alltag verändern werden, sagte Prof. Martin Dreyling, München. Im Rahmen einer Fachpresse-Workshops stellte er eine Reihe von Lymphom-Highlights vor.

Neben besonderen Highlights und Studienergebnissen beleuchtet Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, die aktuellen Debatten rund um das Multiple Myelom (MM), die auf dem alle 2 Jahre stattfindenden Heidelberger Myeloma Workshop geführt wurden. Besonders kontrovers diskutierten er und manche Kollegen die Hypothese, dass es nur das Vorläuferstadium monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) sowie das (therapiepflichtige) MM gebe, wohingegen das Smoldering Myeloma (SMM) gar nicht mehr existiere.

Die CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel (Kymriah^®*) wurde im Sommer 2018 auf Basis der zulassungsrelevanten globalen Phase-II-Studie JULIET (1) in der EU zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach 2 oder mehr Linien einer systemischen Therapie (2). In der Studie hatte sich unter dem Einfluss der CAR-T-Zellen bei handhabbarem Sicherheitsprofil eine hohe Rate an anhaltenden Remissionen gezeigt. Wie Prof. Dr. Ulrich Jäger, Wien, und Kollegen beim ASH 2020 berichteten, konnten die positiven Wirksamkeitsdaten von Tisagenlecleucel nun auch im Langzeitverlauf über 40 Monate bestätigt werden (3). Zudem identifizierten die Forscher potenzielle prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf die CAR-T-Zell-Therapie.

Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapien haben in klinischen Studien im Falle der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) bislang deutlich geringere Ansprechraten gezeigt als bei der akuten B-Zell-Leukämie (ALL) und dem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom. Ein Defekt der T-Zellen bei der CLL – bedingt durch die Krankheit oder die Vortherapie – behindert ihre Ex-vivo-Expansion und das Ansprechen der Patienten auf die CAR-T-Zellen. Die Behandlung von CLL-Patienten mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib vor der Leukapherese verbesserte jedoch die Ex-vivo-Expansion der Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie Tisagenlecleucel; zudem wurde die Wirksamkeit der Therapie in Maus-Xenograft-Modellen bei gleichzeitiger Gabe von Ibrutinib erhöht. Auch zeigten Studien bei rezidivierten/refraktären CLL-Patienten mit den Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapien CTL119 und JCAR014 ein verbessertes Ansprechen bei Kombination mit Ibrutinib.

„In der Erstlinientherapie des Multiplen Myeloms (MM) hat es v.a. durch syn­ergistische Kombinationen rasante Fortschritte gegeben“, konstatierte Prof. Dr. Christoph Scheid, Köln. Doch trotz multipler Therapiemöglichkeiten in den früheren Therapielinien besteht weiterhin ein hoher unmet medical need beim rezidivierten/refraktären (r/r) MM in den späteren Linien, da hier das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) bei nur 3-4 Monaten liegt. Entscheidend für die Therapieauswahl beim MM seien keine bestimmten Tumorcharakteristika, sondern patientenspezifische Faktoren wie Eignung für Transplantation, Thromboembolie-Neigung, vorhandene Neuropathie etc.

Für CD19+ refraktäre oder rezidivierte Non-Hodgkin-Lymphome (r/r NHL) oder die akute lymphatische Leukämie (r/r ALL) gibt es seit wenigen Jahren neue Hoffnung in Form von genetisch veränderten T-Zellen, die einen CD19-spezifischen chimären Antigen-Rezeptor (CAR) auf ihrer Zelloberfläche tragen. Je nach Grundkrankheit werden mit CAR-T-Zellen Therapieerfolge bei 40-90% der Patienten beobachtet und teilweise langanhaltende Remissionen erreicht. Somit können CAR-T-Zellen eine Alternative zur allogenen Stammzelltransplantation für Patienten darstellen, die aufgrund ihres hohen Alters oder Komorbiditäten nicht mehr für eine (zweite) Stammzelltransplantation in Frage kommen. Allerdings gehen mit der CAR-T-Zell-Therapie auch ernste Nebenwirkungen einher, darunter das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), Neurotoxizität (ICANS), B-Zell-Aplasie und länger anhaltende Zytopenien. Eine Behandlung mit CAR-T-Zellen ist in bislang etwa 30 Kliniken in Deutschland verfügbar. Es bedarf allerdings noch einer komplexen Analyse klinischer und laborchemischer Parameter, um die Patientengruppen zu definieren, die auf diese innovative Therapieform am besten und nachhaltig ansprechen. Hier berichten wir über die Erfahrung mit CAR-T-Zellen in Heidelberg, einem der größten CAR-T-Zentren in Europa, an dem bislang über 50 Behandlungen mit CAR-T-Zellen erfolgt sind.

 

Im Rahmen des Annual Meetings der American Society of Hematology (ASH 2019) und des Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2020) diskutierten Experten die aktuellen Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) und die vorherigen MM-Thesen der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG). Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten und der auf dem ASH/EHA präsentierten Daten sowie der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu Diagnostik, Behandlung und Kontrolle von MM-Patienten zu geben sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.

Für Patienten mit CD19+ refraktären oder rezidivierten Non-Hodgkin-Lymphomen (r/r NHL) oder akuter lymphatischer Leukämie (r/r ALL) gibt es seit wenigen Jahren neue Hoffnung: die Therapie mit T-Zellen, die genetisch so verändert wurden, dass sie einen CD19-spezifischen chimären Antigen-Rezeptor (CAR) auf ihrer Zelloberfläche tragen. Je nach Grundkrankheit werden mit CAR-T-Zellen Therapieerfolge bei 40-90% der Patienten beobachtet und teilweise langanhaltende Remissionen erreicht. Somit können CAR-T-Zellen eine Alternative zur allogenen Stammzelltransplantation für Patienten darstellen, die aufgrund ihres hohen Alters oder Komorbiditäten nicht mehr für eine (zweite) Stammzelltransplantation in Frage kommen. Allerdings gehen mit der CAR-T-Zell-Therapie auch ernste Nebenwirkungen einher, wie Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (cytokine release syndrome (CRS)), Neurotoxizität (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)), B-Zell-Aplasie und länger anhaltende Zytopenien. Eine Behandlung mit CAR-T-Zellen ist in bislang etwa 30 Kliniken in Deutschland verfügbar. Es bedarf allerdings noch einer komplexen Analyse klinischer und laborchemischer Parameter, um die Patientengruppen zu definieren, die auf diese innovative Therapieform am besten und nachhaltig ansprechen. Hier berichten wir über die Erfahrung mit CAR-T-Zellen in Heidelberg, einem der größten CAR-T-Zentren in Europa, an dem bislang über 50 Behandlungen mit CAR-T-Zellen erfolgt sind.

Blutstammzellen eines gesunden Spenders können Patienten mit akuter Leukämie helfen. Schwere Nebenwirkungen sind jedoch häufig. Forschende unter der Leitung der Universität Zürich zeigen nun an Mäusen, wie menschliche Krebs- und Blutstammzellen mithilfe einer Immun- statt einer Chemotherapie viel selektiver eliminiert werden können. Ziel ist, die neue Immuntherapie baldmöglichst an Menschen zu prüfen.

CD19-gerichtete CAR-T-Zellen haben sich bei rezidivierten/refraktären aggressiven B-Zell-Lymphomen (r/r B-NHL) als hoch wirksam erwiesen, was auf der Basis klinischer Daten zur EU-Zulassung von Tisagenlecleucel (tisa-cel, Kymriah^®) und Axicabtagen-Ciloleucel (axi-cel) führte. Erste Berichte aus dem klinischen Alltag legen nahe, dass bei Patienten, die mit CAR-T-Zellen behandelt werden, ohne die strengen Einschlusskriterien aus zulassungsrelevanten Studien zu erfüllen, dennoch ähnliche Ergebnisse bei vergleichbarer Toxizität erreicht wurden. Das konnte für Patienten unter einer Behandlung mit axi-cel gezeigt werden, während solche Daten aus dem Versorgungsalltag für tisa-cel bisher fehlten. Um dies zu ändern, führten Riedell et al. eine multizentrische retrospektive Studie durch, in der Real-world-Daten gleichermaßen für tisa-cel und axi-cel erhoben und miteinander verglichen wurden (1). Dabei wurde die Art der Applikation der Zellen ebenso wie die Wirksamkeit und Sicherheit der Medikation evaluiert.

Prof. Dr. Hermann Einsele, Würzburg, berichtete auf einem Workshop über die aktuellen Entwicklungen in der Immunonkologie beim Multiplen Myelom. Er führte dabei an, dass bei der Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom (MM) in den vergangenen Jahren enorme Erfolge erzielt wurden.

Die EMA (European Medicines Agency)-Zulassung der CD19-spezifischen CAR (chimeric antigen receptor)-T-Zell-Produkte Axicabtagen-Ciloleucel (Yescarta^®) für refraktäre und rezidivierte (r/r) diffus-großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) und r/r primär mediastinale B-Zell-Lymphome (PMBCL) sowie Tisagenlecleucel (Kymriah^®) für r/r DLBCL und r/r prä-B-Zell lymphoblastische Leukämie (BCP-ALL) für Patienten < 26 Jahre eröffnet neue Behandlungsmöglichkeiten bei bisher aggressiver therapieresistenter Erkrankung. Den initial beeindruckenden Ansprechraten nach einmaliger Transfusion stehen nach den ersten Langzeitnachbeobachtungen Krankheitsrezidive in einem signifikanten Teil der Patienten gegenüber (1, 2). Zudem wurden in der Mehrheit der Patienten Immuntoxizitäten beobachtet, die schwerwiegend verlaufen können. Dazu zählen das Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokine-release syndrome, CRS) und neurologische Nebenwirkungen (3). Im Gegensatz zu hämatologischen Neoplasien konnten CAR-T-Zellen in der Behandlung von soliden Tumoren bisher keinen durchschlagenden Therapieerfolg erzielen. Der folgende Artikel erläutert den Wirkungsmechanismus von CAR-T-Zellen und fasst wichtige Studiendaten und die assoziierten Toxizitäten zusammen. Darüber hinaus werden mit einem kurzen Überblick die aktuelle Forschung auf diesem Gebiet sowie die aktuellen Bestrebungen zur Erhöhung der therapeutischen Wirksamkeit und breiteren Indikation von CAR-T-Zellen in der Onkologie dargestellt (4).

Die CAR-T Zelltherapie wurde in der Europäischen Union für Patienten mit lebensbedrohlichen Blutkrebserkrankungen wie dem Diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom zugelassen. Diese zu den Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) gehörende Erkrankung macht über 30% der weltweit diagnostizierten NHL aus.

Die CAR-T-Zell-Therapie besitzt das Potential, zum Therapiestandard bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) zu werden. Diese Ansicht vertrat Marie José Kersten, Amsterdam, Niederlande, im Rahmen eines Satellitensymposiums (1).

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (alloSCT) stellt für eine Vielzahl hämatologischer Erkrankungen immer noch die einzige kurative Therapieoption dar. Trotz Fortschritten in den letzten Jahren gibt es weiterhin einige Faktoren, welche den Therapieerfolg nach Transplantation entscheidend einschränken: Zu den am meisten gefürchteten Komplikationen gehören das Auftreten eines Rezidivs und die Entwicklung einer Graft-versus-host-disease (GvHD). Aber auch Infektionen, begünstigt durch die Immunsuppression tragen maßgeblich zu Morbidität und Mortalität nach alloSCT bei. Es gibt daher viele Ansätze, das Outcome nach Transplantation mittels adoptiver Zelltherapien zu verbessern. Hierbei werden unterschiedliche Ziele verfolgt: Zum einen soll durch den gezielten Transfer von Immunzellen ein verbesserter Graft-versus-Tumor-Effekt (GVT) oder eine verbesserte Immunabwehr geschaffen werden. Zum anderen wird mit einigen Zelltherapien versucht, das Immunsystem so zu modulieren, dass durch Toleranzinduktion die Entstehung einer GvHD verhindert wird.

Für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) oder primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL) besteht ein hoher Bedarf an neuen, wirksamen Therapien. CAR-T-Zellen könnten eine realistische Option für Patienten mit hämatologischen Malignomen werden, meinte Dr. Reuben Benjamin, London, UK.