Myelodysplastische Syndrome: Ursachen, Symptome, Therapie

06.12.2024

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Myelodysplastische Syndrome (MDS) umfassen verschiedene Erkrankungen des Knochenmarks, die eine fehlerhafte Blutzellbildung zur Folge haben. Diese Übersicht informiert über Ursachen, Symptome und Behandlungsstrategien.

Bei Myelodysplastischen Syndromen (MDS) handelt es sich um erworbene Erkrankungen der blutbildenden Stammzellen im Knochenmark, die durch ineffektive Blutbildung und zytogenetische Anomalien gekennzeichnet sind. Diese Störungen führen häufig zu Zytopenien, welche die Anzahl und Funktion der Blutzellen beeinträchtigen. Sie gelten zudem als präleukämische Erkrankungen – aufgrund ihrer potenziellen Progression in eine akute myeloische Leukämie (AML). Diese Transformation tritt bei etwa 30% der MDS-Patient:innen auf, insbesondere bei Hochrisiko-MDS (sekundäre AML). In seltenen Fällen können sich auch andere myeloproliferative Neoplasien wie die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) aus einem MDS entwickeln.

Epidemiologie des MDS

MDS tritt überwiegend bei älteren Erwachsenen auf, wobei die Inzidenz bei über 70-Jährigen am höchsten ist. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. In Deutschland liegt die jährliche Inzidenz bei etwa 4 bis 5 Fällen pro 100.000 Personen. Die Erkrankungshäufigkeit steigt mit zunehmendem Alter, bei über 70-Jährigen sind bereits 20-50 Menschen von 100.000 betroffen.

Ätiologie des MDS

Die Ursachen von MDS sind oft multifaktoriell. Neben genetischen Mutationen spielen Umweltfaktoren wie Benzol-Exposition und Strahlenbelastung eine Rolle. Rauchen und Alkoholkonsum erhöhen das Risiko ebenfalls. Sekundäre myelodysplastische Syndrome entstehen häufig als Folge einer früheren Behandlung von Krebserkrankungen, insbesondere nach Chemotherapie oder Strahlentherapie.

Pathogenese beginnt mit genetischen Veränderungen in Stammzellen

Die Entwicklung von MDS beginnt mit genetischen Veränderungen in den hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks. Diese Mutationen stören die normale Zellreifung, wodurch unreife und dysfunktionale Blutzellen entstehen. Diese Zellen verdrängen gesunde Zellen und führen zu einer Dysplasie, die je nach Zytopenie Anämie, Infektanfälligkeit und Blutungsneigung verursacht.

MDS-Klassifikation

MDS wird durch das WHO-Klassifikationssystem und das International Prognostic Scoring System (IPSS) in Subtypen eingeteilt, die sich in Schweregrad und Prognose unterscheiden. Dies hilft Ärzt:innen, spezifische Krankheitsmerkmale zu identifizieren und geeignete Behandlungsstrategien zu entwickeln. Beide Systeme bieten unterschiedliche, sich ergänzende Ansätze, die es Ärzt:innen ermöglichen, die Erkrankung nach Schweregrad und Prognose präziser zu charakterisieren und entsprechend gezielte Therapien einzuleiten.

WHO-Klassifikation

Die WHO-Klassifikation für MDS orientiert sich an zytologischen und zytogenetischen Merkmalen im Knochenmark und Blut. Ziel ist es, die krankheitsspezifischen Veränderungen genauer zu identifizieren. Diese Klassifikation stützt sich auf die Anzahl der dysplastischen Zellen und unreifen Blasten, die in bestimmten Zellreihen auftreten:

•    Refraktäre Anämie (RA) ist gekennzeichnet durch eine Verminderung der roten Blutkörperchen, jedoch ohne Anzeichen erhöhter Blasten im Knochenmark.

•    Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS): Bei dieser Form von MDS treten Eisenablagerungen in den Erythroblasten des Knochenmarks auf (Sideroblasten).

•    Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss (RAEB): Diese Subtypen zeichnen sich durch erhöhte Blastenanteile im Knochenmark aus und gelten als potenziell fortschreitend, mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML).

•    Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML): Weist sowohl myelodysplastische als auch myeloproliferative Merkmale auf, mit hoher Anzahl an Monozyten im Blut.

•    MDS mit isolierter del(5q): Eine spezifische genetische Anomalie mit einer Deletion auf dem Chromosom 5q, oft mit einer relativ günstigen Prognose.

International Prognostic Scoring System (IPSS)

Das IPSS ist ein prognostisches Bewertungssystem, das MDS-Patient:innen nach ihrem Krankheitsrisiko und Überlebenszeitpotenzial einstuft. Es berücksichtigt verschiedene Faktoren:

•    Anteil der Blasten im Knochenmark: Ein höherer Anteil an Blasten steht in direktem Zusammenhang mit einer ungünstigen Prognose und einem erhöhten Risiko, dass MDS in eine akute Leukämie übergeht.

•    Zytogenetische Veränderungen: Genetische Anomalien, wie Deletionen oder zusätzliche Chromosomen, werden im IPSS als ein wichtiger Prognosefaktor bewertet. Diese Veränderungen geben Hinweise auf die Krankheitsdynamik und das Risiko einer Progression.

•    Anzahl und Schweregrad der Zytopenien: Die Verringerung der Anzahl der verschiedenen Blutzelltypen wird bewertet. Je mehr Zelllinien betroffen sind, desto höher ist das Risiko.

Die Bewertung der einzelnen Punkte werden addiert und die Patient:innen entsprechend in Risikogruppen eingeteilt (niedrig, intermediär-1, intermediär-2 und hoch). Diese Risikogruppen helfen, die Überlebensprognose zu bestimmen und die geeignete Therapie zu planen. Das Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) wurde 2012 entwickelt. Es erweitert das ursprüngliche IPSS, indem detailliertere Risikofaktoren berücksichtigt werden, darunter eine differenzierte Bewertung der zytogenetischen Risiken und genauere Abstufungen bei Blastenanteilen und Zytopenien. Das IPSS-R hat die prognostische Genauigkeit verbessert und wird in der klinischen Praxis weitverbreitet angewandt, da es eine individuellere Therapieplanung und genauere Risikoeinschätzungen erlaubt.

Anwendung der MDS-Klassifikationen im klinischen Alltag

Die Kombination aus WHO-Klassifikation und IPSS/IPSS-R ist entscheidend, um Patient:innen mit MDS individuell zu behandeln. Während die WHO-Klassifikation dabei hilft, spezifische krankheitstypische Merkmale zu identifizieren, unterstützt das IPSS bei der Einschätzung der Prognose. Gemeinsam bieten sie ein vollständiges Bild der Erkrankung, das:

•    Therapieentscheidungen erleichtert: Niedrigrisikopatient:innen werden oft unterstützend behandelt (Transfusionen, Wachstumsfaktoren), während Hochrisikopatient:innen intensivere Therapieansätze wie Chemotherapie oder Stammzelltransplantation erhalten.

•    Risikoadaptierte Nachsorge ermöglicht: IPSS und IPSS-R helfen, den Verlauf und das Fortschreiten der Erkrankung gezielt zu überwachen, sodass die Therapie rechtzeitig angepasst werden kann.

•    Fortschreitende Prognoseforschung: Das Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) berücksichtigt gegenüber dem ursprünglichen IPSS detailliertere zytogenetische Veränderungen. Diese spezifischen genetischen Anomalien haben sich als wichtige Prognosefaktoren für das Risiko und den Verlauf von MDS erwiesen. Die IPSS-R-Klassifikation teilt diese genetischen Veränderungen in fünf Risikogruppen ein: sehr gutes, gutes, intermediäres, schlechtes und sehr schlechtes zytogenetisches Risiko. Hier sind einige der spezifischen genetischen Veränderungen, die im IPSS-R erfasst werden:

Sehr gutes Risiko:

•    Del(11q): Eine Deletion auf dem Chromosom 11 in der langen q-Arm-Region.

Gutes Risiko:

•    Normaler Karyotyp (keine auffälligen Veränderungen)

•    Del(5q): Eine Deletion auf dem Chromosom 5 in der langen q-Arm-Region, oft mit einer besseren Prognose verbunden, wenn keine weiteren zytogenetischen Anomalien vorliegen.

•    Del(12p): Deletion auf dem Chromosom 12.

•    Del(20q): Eine Deletion auf Chromosom 20 in der langen q-Arm-Region.

Intermediäres Risiko:

•    Jegliche andere einzelne oder isolierte genetische Anomalien, die nicht in die spezifischen guten oder schlechten Kategorien fallen.

Schlechtes Risiko:

•    Inv(3)/t(3q)/del(3q): Veränderungen auf Chromosom 3, die oft mit einer ungünstigen Prognose einhergehen.

•    t(7q) oder Monosomie 7 (Verlust des gesamten Chromosoms 7), häufig assoziiert mit einer aggressiveren Krankheitsform.

•    Mehr als drei unabhängige genetische Anomalien, die zusammen auftreten (sogenannte „komplexe Karyotypen“), sind ebenfalls Teil der schlechten und sehr schlechten Risikokategorie.

Sehr schlechtes Risiko:

•    Monosomie 7 kombiniert mit weiteren ungünstigen Mutationen oder extrem komplexen Karyotypen (vier oder mehr genetische Anomalien).

Symptomatik der MDS

Typische Symptome sind Anämie, Infektanfälligkeit und eine erhöhte Blutungsneigung, verursacht durch die Verminderung der Blutzellen. Ein Teil der Patient:innen zeigt jedoch initial keine Symptome.

MDS-Diagnostik

Die Diagnostik von MDS umfasst mehrere wesentliche Schritte, die eine Kombination aus klassischen Bluttests, Knochenmarkanalysen und spezialisierten molekulargenetischen Untersuchungen beinhalten. Jede Methode liefert spezifische Informationen, die zusammen ein umfassendes Bild der Krankheit und ihrer Schwere ermöglichen und eine präzise Risikoabschätzung bieten.

Blutbildanalyse

Ein vollständiges Blutbild ist der erste diagnostische Schritt, um Auffälligkeiten in den Blutzellen zu identifizieren:

•    Zytopenien: Ein reduzierter Anteil an roten Blutkörperchen (Anämie), weißen Blutkörperchen (Leukopenie) oder Blutplättchen (Thrombopenie) weist oft auf MDS hin.

•    Morphologische Veränderungen: Die Zellen werden auf Form- und Größenanomalien hin untersucht, da dysplastische Zellen oft vergrößert oder unförmig sind.

•    Retikulozyten: Die Anzahl der unreifen roten Blutkörperchen gibt Hinweise auf die Neubildungsrate und die Funktion des Knochenmarks.

Die Blutbildanalyse ist häufig der erste Hinweis auf MDS, vor allem, wenn eine unerklärliche Anämie oder Zytopenie festgestellt wird. Daraufhin wird eine Knochenmarkuntersuchung eingeleitet.

Knochenmarkuntersuchung

Eine Knochenmarkbiopsie und Aspiration sind erforderlich, um MDS zu bestätigen und die Krankheitsmerkmale weiter zu untersuchen:

•    Blastenanteil: Ein erhöhter Anteil unreifer Blutzellen (Blasten) im Knochenmark kann auf eine MDS hindeuten und weist auf das Risiko einer Progression zur akuten myeloischen Leukämie (AML) hin.

•    Dysplasiegrad: Die morphologische Untersuchung der Zellen kann spezifische dysplastische Merkmale aufdecken, wie etwa Riesenmegakaryozyten oder Sideroblasten.

•    Knochenmarkzellularität: Das Verhältnis von Fett zu Blutzellen wird geprüft, da viele MDS-Patient:innen eine erhöhte Zellanzahl (Hyperzellularität) im Knochenmark aufweisen.

Molekulargenetische Tests

Zusätzliche molekulargenetische Untersuchungen sind von zentraler Bedeutung, da genetische Anomalien die Prognose und Therapieansätze stark beeinflussen. Diese Tests umfassen:

•    Zytogenetik: Standardisierte Karyotypisierungen identifizieren chromosomale Anomalien wie Deletionen, Translokationen oder zusätzliche Chromosomen, die mit MDS assoziiert sind. Beispielsweise sind Deletion 5q, Deletion 7q und Monosomie 7 häufige genetische Veränderungen bei MDS und beeinflussen die Prognose maßgeblich.

•    FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung): Diese Technik wird verwendet, um spezifische chromosomale Veränderungen nachzuweisen, die im konventionellen Karyotyp möglicherweise nicht sichtbar sind. FISH ist nützlich, um minimale genetische Veränderungen aufzudecken, die das Risiko und den Verlauf der Erkrankung beeinflussen können.

•    Next-Generation Sequencing (NGS): Hierbei werden Genmutationen, die bei MDS häufig auftreten, identifiziert. Mutationen in Genen wie TP53, ASXL1, RUNX1, und SF3B1 sind häufig und können Hinweise auf die Krankheitsprogression und Prognose geben. Beispielsweise ist eine Mutation im TP53-Gen oft mit einer schlechteren Prognose verbunden und beeinflusst die Wahl der Therapie.

Therapie der MDS

Die Therapie reicht von unterstützenden Maßnahmen wie Bluttransfusionen bis zu Stammzelltransplantationen. Hypomethylierende Mittel und neue zielgerichtete Therapien zeigen in klinischen Studien Fortschritte. Diese modernen Ansätze ermöglichen eine personalisierte Behandlung je nach Risiko und genetischer Beschaffenheit des MDS.

Unterstützende Maßnahmen

•    Bluttransfusionen: Da MDS oft zu Anämie und Thrombozytopenie führt, sind regelmäßige Bluttransfusionen von Erythrozyten und Thrombozyten gängige Maßnahmen, um Symptome wie Müdigkeit und Blutungsneigung zu lindern. Transfusionen verbessern die Lebensqualität kurzfristig, bergen jedoch langfristig Risiken wie Eisenüberladung.

•    Wachstumsfaktoren: Erythropoese-stimulierende Agenzien (ESAs) wie Erythropoetin und Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) werden zur Stimulierung der Blutzellproduktion eingesetzt. Diese helfen, die Transfusionsabhängigkeit zu reduzieren, insbesondere bei niedrigem MDS-Risiko.

Krankheitsmodifizierende Therapien

•    Hypomethylierende Mittel: Medikamente wie Azacitidin und Decitabin gehören zu den hypomethylierenden Substanzen und haben sich als wirksam für Patient:innen mit mittlerem bis hohem Risiko erwiesen. Diese Medikamente hemmen die DNA-Methylierung in den Zellen, wodurch die fehlerhafte Genexpression in dysplastischen Zellen teilweise rückgängig gemacht werden kann. Studien haben gezeigt, dass diese Mittel das Überleben verlängern und das Fortschreiten zur akuten myeloischen Leukämie (AML) verlangsamen können.

•    Immunmodulatoren: Besonders bei Patient:innen mit einer isolierten del(5q)-Deletion kann der Immunmodulator Lenalidomid die Transfusionsabhängigkeit verringern und eine Remission der Erkrankung bewirken. Lenalidomid wirkt, indem es die körpereigene Immunantwort gegen dysplastische Zellen stärkt und deren Zerstörung fördert. Diese Therapie ist speziell für del(5q)-Patient:innen zugelassen und zeigt in diesem Subtyp vielversprechende Ergebnisse.

Zielgerichtete Therapien

•    FLT3-, IDH1/2- und TP53-Inhibitoren: Diese zielgerichteten Therapien sind speziell für MDS-Patient:innen mit genetischen Mutationen wie FLT3, IDH1/2 und TP53 entwickelt worden. Die Inhibitoren zielen auf Mutationen in spezifischen Genen ab, die das Fortschreiten der Erkrankung fördern. Diese Medikamente befinden sich in klinischen Studien und zeigen vielversprechende Ergebnisse für die gezielte Behandlung von Hochrisiko-MDS-Patient:innen.

•    BCL2-Inhibitoren: Venetoclax, ein BCL2-Inhibitor, wird in Kombination mit hypomethylierenden Mitteln erforscht und zielt darauf ab, den programmierten Zelltod in den dysplastischen Zellen zu induzieren. Diese Kombinationstherapie zeigt in frühen Studien bei Hochrisiko-Patient:innen positive Effekte und wird in weiteren klinischen Studien getestet.

Potenziell kurative Therapie: Stammzelltransplantation

Die allogene Stammzelltransplantation ist die einzige potenziell heilende Therapie für MDS, wird jedoch vor allem bei jüngeren, körperlich belastbaren Patient:innen oder bei Hochrisiko-MDS eingesetzt, da sie mit erheblichen Risiken verbunden ist. Die Transplantation erfolgt durch die Übertragung gesunder hämatopoetischer Stammzellen von einem Spender/einer Spenderin und ermöglicht die vollständige Neubildung eines gesunden Knochenmarks. Vor der Transplantation werden Chemotherapie oder eine Strahlenbehandlung eingesetzt, um das fehlerhafte Knochenmark zu eliminieren. Diese Behandlungsmethode kann jedoch schwere Nebenwirkungen haben, wie die Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD), bei der das transplantierte Immunsystem gesundes Gewebe des Empfängers angreift.

Moderne Therapieansätze und personalisierte Behandlung

Die modernen Ansätze in der MDS-Therapie ermöglichen es, Patient:innen gezielt und auf Basis ihrer genetischen und molekularen Profile zu behandeln. Durch die Identifikation spezifischer Mutationen kann eine maßgeschneiderte Therapie mit zielgerichteten Medikamenten entwickelt werden. Molekulargenetische Tests wie das Next-Generation Sequencing (NGS) ermöglichen es, Risikofaktoren und potenzielle Therapieziele frühzeitig zu erkennen. Dies trägt dazu bei, dass Ärzt:innen je nach Schweregrad und genetischer Beschaffenheit der Krankheit spezifische Behandlungsstrategien anwenden können und damit die Überlebensrate und Lebensqualität der Patient:innen erhöhen.

Nachsorge und Lebensqualität

Langfristige Nachsorge ist wichtig, um den Verlauf der Erkrankung zu überwachen und Therapieanpassungen vorzunehmen. Besonders der Aspekt der Lebensqualität ist entscheidend: Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Infektanfälligkeit und Blutungen bedürfen fortlaufender symptomatischer Behandlung. Psychoonkologische Unterstützung und physische Rehabilitation können helfen, die Lebensqualität zu steigern.

Prognose

Die Prognose variiert je nach Krankheitsstadium und Ansprechen auf die Therapie. Patient:innen mit Hochrisiko-MDS, die zur AML fortschreitet, haben oft eine ungünstigere Prognose. Langfristiges Überleben ist bei niedrigem Risiko und stabiler Erkrankung möglich, wobei neue Behandlungsansätze die Prognose verbessern können.

Prophylaxe und Risikoreduktion

Der Verzicht auf Rauchen und Alkoholkonsum sowie der Schutz vor toxischen Chemikalien sind grundlegende Maßnahmen. Für Patient:innen, die Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, können über ein verstärktes Monitoring etwaige frühe Anzeichen von MDS erkannt werden.