Thalassämie

Thalassämien sind vererbte Hämoglobinopathien, bei denen die Produktion des normalen Hämoglobins aufgrund einer reduzierten oder fehlenden Globinkettensynthese gestört ist. Gemeinsam ist diesen Erkrankungen Zellschäden-verursachender oxidativer Stress, der aufgrund einer verminderten ATP-Produktion in den erythroiden Vorläuferzellen nicht wirksam bekämpft werden kann. Ein neuer Ansatz besteht darin, die Pathogenese der Erkrankung zu modulieren, indem die ATP-Produktion durch Mitapivat, einen Aktivator der Pyruvatkinase, angekurbelt wird. Ein erfolgreicher Ansatz, wie die voraussichtlich praxisverändernden Daten der Phase-III-Studie ENERGIZE zeigen, die Prof. Dr. Ali Taher, Beirut, Libanon, bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2024 präsentierte (1).

Bisher war die allogene Stammzelltransplantation die einzige kurative Therapiemöglichkeit bei Beta-Thalassämie und Sichelzellerkrankung. Eine neue Perspektive für die Behandlung dieser beiden Erbkrankheiten bietet das Gentherapeutikum Exagamglogene autotemcel (Exa-cel), wie Prof. Dr. Roland Meisel, Düsseldorf, erläuterte. In USA und UK liegt die Zulassung bereits vor und im Dezember 2023 wurde die Therapie auch von der EMA zur bedingten Zulassung für die Behandlung der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie sowie der schwer verlaufenden Sichelzellerkrankung empfohlen.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat ein positives Votum für die bedingte Zulassung von Exagamglogene autotemcel (Exa-cel), einer auf CRISPR/Cas9-Geneditierung basierenden Therapie zur Behandlung der schweren Sichelzellkrankheit (SCD) und der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie (TDT) ausgesprochen. Im Falle der Zulassung wäre Exa-cel die einzige Gentherapie für Betroffene in der EU, die mindestens 12 Jahre alt sind und entweder an einer schweren SCD mit rezidivierenden vasookklusiven Krisen (VOC) oder an einer transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie leiden, und für die kein HLA-kompatibler verwandter Spender hämatopoetischer Stammzellen zur Verfügung steht.

Aufgrund der pathophysiologischen Mechanismen der β-Thalassämie haben Patient:innen, die als nicht-transfusionsabhängig gelten, häufig ein erhöhtes Risiko für akute Komplikationen und potenziell irreversible Schäden. Die Krankheitslast und Anämie-Symptome führen oft zu einer verringerten Lebensqualität. Der Erythrozyten-Reifungs-Aktivator ­Luspatercept kann die Hämoglobin(Hb)-Werte von Patient:innen mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie (NTDT) anhaltend verbessern und Anämie-Symptome wie Müdigkeit und Schwäche positiv beeinflussen.

Exagamglogene autotemcel (Exa-cel) ist eine in der Erprobung befindliche, autologe, ex-vivo CRISPR/Cas9 Geneditierungs-Therapie, die für Betroffene mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie (TDT) oder schwerer Sichelzellerkrankung (SCD) evaluiert wird. Bei dem Verfahren werden patienteneigene hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen geneditiert, um höhere Spiegel an fetalem Hämoglobin zu bilden. Interimsdaten der Zulassungsstudien CLIMB THAL-111 zur TDT und CLIMB SCD-121 zur SCD von der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2023 kamen zu bemerkenswerten Ergebnissen: Durch Exa-cel konnte für nahezu alle Erkrankten mit TDT und schwerer SCD Transfusionsunhängigkeit bzw. die Abwesenheit vasookklusiver Krisen über jeweils ein Jahr erreicht werden (1). Da sich eine erfolgreiche und dauerhafte Editierung der langlebigen Stammzellen im Knochenmark und peripheren Blut andeutet, sprach Prof. Franco Locatelli, Rom, Italien, beim EHA sogar von „funktioneller Heilung“ der TDT und SCD (1).

Ob Neoplasien in der metastasierten Situation oder hämatologische Erkrankungen wie Hämoglobinopathien – der internationale Austausch auf onkologisch-hämatologischen Spitzentagungen zu therapeutischen Optionen und molekularbiologischen Verfahren in der klinischen Onkologie und Hämatologie ebnet den Weg zu neuen Behandlungschancen für einzelne Patientengruppen. Im Juni diesen Jahres fanden mit dem ASCO (Annual Meeting der American Society of Clinical Oncology) vom 2. bis 6. Juni 2023 in Chicago (USA) und dem EHA (Kongress der European Hematology Association) vom 8. bis 11. Juni 2023 in Frankfurt 2 der wichtigsten internationalen onkologisch-hämatologischen Kongresse statt.

Thalassämien resultieren aus molekularen Defekten in einzelnen Globingenen, was die Hämoglobinsynthese und Erythrozytenreifung behindert. Beta (β)-Thalassämie mit Störung der β-Globinkette ist weltweit die häufigste hereditäre monogenetische Erkrankung. Das klinische Bild reicht von unauffällig bis Transfusionspflichtigkeit. Die rein symptomatische Behandlung basiert auf Erythrozytentransfusion und Eisenchelatoren, gegebenenfalls ergänzt durch Luspatercept zur Förderung der Erythrozytenreifung. Ein verbessertes Verständnis der molekularen Mechanismen ermöglicht die Entwicklung gentherapeutischer Ansätze mit perspektivisch kurativem Anspruch. Hoffnungsträger ist eine CRISPR/Cas9-gesteuerte Gentherapie zur (Re-)Aktivierung von fetalem Hämoglobin (HbF), um lebenslange Transfusionsnotwendigkeit und Folgeerkrankungen zu umgehen.

Die Europäische Kommission hat die Zulassung von Luspatercept, dem 1. und einzigen Erythrozyten-Reifungs-Aktivator, zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit Anämie, die mit nicht-transfusionsabhängiger (non-transfusion dependent; NTD) Beta-Thalassämie verbunden ist, erteilt. In der Europäischen Union ist dies die 3. zugelassene Indikation für Luspatercept. Die Zulassung erlaubt die Anwendung von Luspatercept in allen EU-Mitgliedstaaten sowie in Norwegen, Island und Liechtenstein.

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat den Antrag auf Zulassung von Exa-cel (Exagamglogene autotemcel) für die Behandlung der Sichelzellerkrankung (SCD) und der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie (TDT) validiert. Der Antrag stützt sich auf 2 globale Phase-III-Studien, in denen Exa-cel als mögliche Einmaltherapie für Menschen mit SCD oder TDT untersucht wurde. Für die Behandlung von SCD und TDT war Exa-cel von der Europäischen Kommission als Arzneimittel für seltene Erkrankungen eingestuft worden und hatte den Priority Medicine (PRIME) Status durch die EMA erhalten. Vertex hat zudem mit der Einreichung der Biologics License Application (BLA) bei der US-Arzneimittelbehörde FDA begonnen und plant, die BLA bis zum Ende des 1. Quartals abzuschließen.

Einem Poster zufolge, das auf dem Kongress der American Society for Hematoloy (ASH) präsentiert wurde, betreffen die multisystemischen Komplikationen von Eisenüberladung (IO) bei Beta-Thalassämie auch die hämatopoetischen Stammzellen (HSC) (1).

Der Sichelzellkrankheit und Beta-Thalassämie liegen jeweils erblich bedingte Gendefekte zugrunde. Hoffnung auf Heilung bot bis vor einiger Zeit einzig eine Stammzelltransplantation. Mit Hilfe der CRISPR/Cas9-Gentherapie könnte sich das zukünftig ändern. Diese Annahme unterstreichen auch die bisher mehr als 15 Patienten mit diesen Gendefekten, die auch in der Abteilung für Pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation des Universitätsklinikums Regensburg (UKR) erfolgreich behandelt wurden.

Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger (NTD) β-Thalassämie entwickeln eine  chronische Anämie und andere schwerwiegende Komplikationen, die das Überleben und die Lebensqualität (QoL) beeinträchtigen. Die BEYOND-Studie (NCT03342404) ist eine doppelblinde, randomisierte, multizentrische Phase-II-Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept im Vergleich zu Placebo bei Erwachsenen mit NTD β-Thalassämie (1). β-Thalassämie ist eine durch eine ineffektive Erythropoese und eine gestörte Reifung der roten Blutkörperchen gekennzeichnete hereditäre Hämoglobinopathie.

bluebird bios Gentherapien zeigen Erfolge bei der Behandlung von 3 seltenen genetischen Erkrankungen, der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie (TDT), der Sichelzellkrankheit (SCD) sowie der zerebralen Adrenoleukodystrophie (CALD). Dies belegen neueste Studiendaten, die u.a. beim virtuellen Jahreskongress der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) vorgestellt wurden. Ziel der Forschungsarbeit ist es, Patienten mit potenziell lebensbedrohlichen Erkrankungen und begrenzten Therapieoptionen neue Behandlungsmöglichkeiten zu bieten.