Diffuses großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Was sind erste Symptome beim DLBCL?

Zu den ersten Symptomen des Lymphoms zählen

• sich schnell vergrößernde, geschwollene Lymphknoten
• Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Infektanfälligkeit
• B-Symptome, d.h. eine Kombination aus Fieber, Nachtschweiß und/oder Gewichtsabnahme

Weitere Symptome können in Körperregionen auftreten, in denen sich das Lymphom ausbreitet, was bei jedem Betroffenen unterschiedlich ist. Allerdings bedeutet das Auftreten einzelner Symptome nicht, dass tatsächlich ein großzelliges B-Zell-Lymphom vorliegt. Nachdem die Symptome auch bei anderen Erkrankungen zu finden sind, ist es wichtig, sie schnell abklären zu lassen. Wie bei jeder malignen Erkrankung gilt auch hier, dass eine frühzeitige Diagnose die Therapiechancen und Lebenserwartung verbessern kann.

Wie häufig ist das DLBCL?

Etwa jedes dritte Non-Hodgkin-Lymphom ist ein DLBCL; jährlich erkranken hieran etwa 7-8 von 100.000 Menschen. Ältere Menschen sind häufiger als junge betroffen, wobei wiederum Männer etwas häufiger als Frauen erkranken. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 64 Jahren.

Was ist die Ursache für ein DLBCL?

Ein DLBCL geht von übermäßigem Wachstum veränderter B-Zellen aus, d.h. Zellen des lymphatischen Systems. Unklar ist allerdings noch die eigentliche Ursache für die Entwicklung des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms. Bisher wurden aber einige Faktoren beschrieben, die das Risiko einer Erkrankung erhöhen, u.a.

• Alter > 60 Jahre
• angeborene Immundefekte
• erworbene Immundefekte oder Immunschwäche, u.a. bei HIV-Infektion/AIDS, Methotrexat-Therapie oder Transplantation
• vorheriges indolentes B-Zell-Lymphom

Welche Untersuchungen werden bei Verdacht auf ein DLBCL durchgeführt?

Besteht der Verdacht eines Non-Hodgkin-Lymphoms, wird eine ausführliche Diagnostik durchgeführt, die zur Differenzialdiagnose, d.h. zum Ausschluss anderer Erkrankungen sowie anderer Arten von B-Zell-Lymphomen dient. Dabei wird das vorliegende Lymphom genau beschrieben. Diese Charakterisierung ist wichtig für die Wahl der bestmöglichen Therapie für den einzelnen.
Die erste Diagnostik umfasst u.a.

• Erfragen der Krankengeschichte (Anamnese)
• Erfassen der Symptome, wie B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) und geschwollene Lymphknoten
• Körperliche Untersuchung
• Blut-Untersuchung

Weil das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom von B-Lymphozyten des lymphatischen Systems ausgeht, wird in der Regel ein großes Blutbild erstellt. B-Zellen, sog. B-Lymphozyten, sind eine Subgruppe der weißen Blutkörperchen, die Teil des lymphatischen Systems sind und beim Gesunden u.a. die Produktion von Antikörpern zur Immunabwehr übernehmen.
Des Weiteren werden Laborparameter wie Entzündungswerte, Nierenwerte (Kreatinin, Harnsäure), Leberwerte, Laktatdehydrogenase (LDH), Hämolyseparameter, Immunglobuline und Blutzucker im Blut bestimmt.

Besteht weiterhin Verdacht auf ein malignes Lymphom, wird eine Lymphknotenbiopsie durchgeführt. Hierbei wird entweder nur eine Gewebeprobe oder häufig auch ein gesamter Lymphknoten entnommen. Durch labortechnische Bestimmung von Morphologie, Histologie, Immunhistochemie, Zytogenetik und Molekulargenetik lässt sich das aggressive Lymphom von anderen Non-Hodgkin-Lymphomen und Hodgkin-Lymphomen abgrenzen. Dies ist wichtig, nicht nur weil verschiedene Lymphome unterschiedlich schnell voranschreiten, sondern auch weil die Diagnose und Einteilung in Stadien die Therapie und Prognose bestimmen.

Welche Typen des DLBCL gibt es?

Das DLBCL zählt zu den hochmalignen Lymphomen. Es wird durch verschiedene Marker, wie:

• B-Zell-Marker, wie CD20 und CD19
• MYC-Translokation
• Bestimmung des COO-Subtyps
• Nachweis von BCL2

Je nach Auftreten der Marker lassen sich Untergruppen des großzelligen B-Zell-Lymphoms unterscheiden, wie

• keimzentrumsartige (‚germinal center B-cell-like‘, GCB)
• aktivierte B-Zell-ähnliche (‚activated B-cell-like‘, ABC)

Was sind Ann-Arbor-Stadien?

Ist die Diagnose gestellt, wird die Ann-Arbor-Klassifikation herangezogen. Zur Bewertung dienen die Untersuchungsergebnisse aus

• Anamnese (B-Symptome)
• körperlicher Untersuchung (Lymphknoten, Mandeln, Leber, Milz u.a. Organe)
• bildgebenden Verfahren wie Computertomographie (CT) von Hals, Thorax und Abdomen
• Knochenmarkbiopsie

Die Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) dient zur

• Bestimmung der Ausbreitung der Erkrankung bei Diagnose
• Beurteilung des Behandlungserfolgs

Die Charakterisierung dient zur Einteilung von Non-Hodgkin-Lymphomen und Hodgkin-Lymphomen in Stadien. Die Stadien beschreiben, wie weit das Lymphom bereits vorangeschritten ist.

Die Ann-Arbor-Klassifikation des DLBCL umfasst die Stadien I, IE, II, IIE, III, IIIE, und IV:

• Stadium I: Lymphknotenbefall in einer einzigen Lymphknotenregion
• Stadium IE: Lymphknotenbefall in einer einzigen Lymphknotenregion mit Wachstum in weiteres Gewebe oder Vorliegen eines einzigen, primär außerhalb des Lymphknotens gelegenen Herdes
• Stadium II:  Befall mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells
• Stadium IIE: Befall mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells mit Einwachsen in weiteres Gewebe
• Stadium III: Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells
• Stadium IIIE: Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells mit Einwachsen in weiteres Gewebe
• Stadium IV: Diffuser oder disseminierter Befall eines oder mehrerer Organe außerhalb des Lymphknotens

Wie wird ein DLBCL behandelt?

Unbehandelt verläuft ein DLBCL sehr schnell und meist tödlich. Wird die Diagnose rechtzeitig gestellt, ist die bösartige Erkrankung häufig gut therapierbar und die Patient:innen haben eine gute Lebenserwartung.
Im günstigsten Fall wird die Heilung der Patient:innen angestrebt. Ob dieser kurative Ansatz beim einzelnen Patienten möglich ist, wird vom Krankheitsstadium, Begleiterkrankungen und andere Umständen bestimmt.
Zur Therapie des malignen Lymphoms dienen individuell gewählte Kombinationen aus Chemotherapie, immuntherapeutischen Ansätzen und teils Radiotherapie:

• Immunchemotherapie R-CHOP: 6-8 Zyklen Chemotherapie (CHOP-Protokoll) und 8-mal Rituximab. Dieses R-CHOP-Schema umfasst mehrere Zyklen. Die Hinzugabe von Rituximab (monoklonaler anti-CD20-Antikörper) konnte in Studien die Therapie wesentlich verbessern.
• Erhaltungstherapie mit Rituximab
• CAR-T-Zelltherapie, wie Axicabtagen-Ciloleucel. Hierbei werden den Patient:innen sog. CAR-T-Zellen verabreicht. Dieses sind von ihm entnommene T-Zellen, die außerhalb des Körpers so verändet wurden, dass sie die Lymphomzellen anhand ihrer Marker erkennen und zum Abtöten der malignen Zellen führen. Der noch recht neue Ansatz zur Behandlung des B-Zell-Lymphoms mit CAR-T-Zellen  wird nur in spezialisierten Zentren durchgeführt.

Um auch Behandlungsmöglichkeiten für Patient:innen mit weniger günstiger Prognose zu finden, werden Ansätze mit anderen Dosierungen von Rituximab, weitere anti-CD20-Antikörper, weitere CAR-T-Zell-Therapien u.v.m. untersucht. Etliche Ansätze sind im experimentellen Stadium, andere über klnische Studien zugänglich. Weitere Informationen hierzu finden Sie auf den Seiten der Fachgesellschaften.

Wie wird eine Prognose für Patient:innen gestellt?

Die Prognose bei Patient:innen wird mithilfe von Indices und Kennzeichen der Erkrankung gestellt:

• Internationaler Prognostischer Index (IPI) mit vier Risikogruppen (bestimmt nach Alter, Allgemeinzustand, Ann-Arbor-Stadium, Befall außerhalb der Lymphknoten und LDH).
• altersadjustierter Internationaler Prognostischer Index (aaIPI) bewertet die Faktoren Allgemeinzustand, Ann-Arbor-Stadium und LDH
• Knochenmarksbefall
• Sehr große Befallsmanifestationen (Bulk)
• Begleiterkrankungen  

Patient:innen, die nach Behandlung zwei Jahre ohne Rückfall (Rezidiv) leben, haben eine normale Lebenserwartung.

Was ist bei einem Rückfall ?

Als Standardtherapie bei einem Rückfall (Rezidiv) des aggressiven B-Zell-Lymphoms gilt

• konventionelle Salvage-Therapie (Rettungsthearapie)
• Hochdosis-Chemotherapie
• autologe Blutstammzelltransplantation

Der Therapiechancen und Lebenserwartung hängen deutlich vom Ansprechen auf die Behandlung ab.
Insgesamt gilt es die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health-Related Quality of Life, HRQoL) des Patienten zu erhalten. Beeinflusst wird diese durch seinen körperlichen Zustand, Krankheitssymptome, Nebenwirkungen der Behandlung, psychische Belastung und soziale Komponenten.
  Literatur:  1. Georg Lenz, Björn Chapuy, Bertram Glaß, Felix Keil, Wolfram Klapper, Maike Nickelsen, Heinz Schmidberger, Clemens A. Schmitt, Novak Urban, Juli 2022, Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/diffuses-grosszelliges-b-zell-lymphom/@@guideline/html/index.html, Aufgerufen 13.10.2022

2. Gerste, R.D., 2021 Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, Intensivierung der Chemotherapie im R-CHOP-Regime ohne Vorteil fürs Überleben, Deutsches Ärzteblatt, Jg. 118, Heft 22, 4. Juni 202 //  Dtsch Arztebl 2021; 118(22): A-1114 / B-916, https://www.aerzteblatt.de/archiv/219368/Diffuses-grosszelliges-B-Zell-Lymphom-Intensivierung-der-Chemotherapie-im-R-CHOP-Regime-ohne-Vorteil-fuers-Ueberleben, Aufgerufen 13.10.2022

3. Heinl, A. 2021, Diagnose DLBCL: Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Lebensqualität, 16. International Conference on Malignant Lymphoma 2021, Journalonko, https://www.journalonko.de/artikel/lesen/diagnose_dlbcl_geschlechtsspezifische_unterschiede_lebensqualitaet, Aufgerufen 13.10.2022

4. DLBCL – Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, Myelom-Lymphom Hilfe Österreich, https://myelom-lymphom.at/medizinisches/lymphom/krankheitsbilder/dlbcl-diffus-groszelliges-b-zell-lymphom/, Stand 13.10.2022

5. Non-Hodgkin-Lymphom: Basis-Infos für Patienten & Angehörige, Deutsche Krebsgesellschaft, https://www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/basis-informationen-krebs/krebsarten/non-hodgkin-lymphome/non-hodgkin-lymphom-basis-infos-fuer-patienten.html, Aufgerufen 13.10.2022